Les chercheurs identifient SLC13A3 comme un acteur clé dans la survie des cellules tumorales et la résistance à l’immunothérapie, soulignant ainsi son potentiel en tant que cible pour améliorer les résultats du traitement du cancer.
Étude : Le transporteur d'itaconate SLC13A3 altère l'immunité tumorale en conférant une résistance à la ferroptose. Crédit d'image : Sebastian Kaulitzki/Shutterstock.com
Dans une étude récente publiée dans Cellule cancéreuseune équipe dirigée par des scientifiques de l'Université du Michigan a étudié le rôle des transporteurs d'itaconate en aidant les cellules tumorales à échapper à la ferroptose et en réduisant l'efficacité des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires (ICB).
L'étude a examiné comment le transporteur d'itaconate SLC13A3 modulait l'immunité tumorale en activant les voies impliquées dans l'évasion de la ferroptose et contribuait au développement d'une résistance à l'immunothérapie.
Sommaire
Arrière-plan
La ferroptose est une forme régulée de mort cellulaire qui est apparue comme un processus important dans la biologie du cancer, notamment en raison de ses liens avec les réponses immunitaires et la résistance aux traitements. L'utilisation de thérapies ICB visant à renforcer la réponse immunitaire de l'organisme contre les tumeurs a montré une efficacité variable selon les cancers.
L’un des défis des thérapies ICB est le développement d’une résistance au traitement dans les tumeurs, qui est peut-être liée à leur capacité à éviter la ferroptose. De plus, un facteur clé qui influence la résistance à la ferroptose est l’action de voies métaboliques spécifiques qui protègent les cellules tumorales des dommages oxydatifs nécessaires pour induire cette mort cellulaire régulée.
L'itaconate est un métabolite produit par les cellules immunitaires dans le microenvironnement tumoral et on pense qu'il améliore la survie de la tumeur en prévenant la ferroptose. Cependant, la manière exacte dont les tumeurs acquièrent l’itaconate et l’utilisent pour résister à la mort cellulaire n’est pas bien comprise.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, les scientifiques ont examiné le rôle des transporteurs d'itaconate tels que SLC13A3 pour faciliter l'absorption de l'itaconate dans les cellules tumorales et permettre potentiellement aux cellules tumorales d'échapper à la ferroptose à médiation immunitaire.
Cette étude a utilisé des modèles murins et des lignées cellulaires génétiques pour étudier le rôle de SLC13A3 dans l’immunité tumorale et la résistance à la ferroptose. Les chercheurs ont traité des cellules tumorales en culture avec des inducteurs de ferroptose tels qu'Erastin, ainsi que de l'itaconate, pour étudier la sensibilité à la ferroptose. La viabilité des cellules a été évaluée par cytométrie en flux. En outre, des souris dépourvues de SLC13A3 dans les cellules tumorales ont été utilisées pour explorer les modifications de la réponse immunitaire au sein des microenvironnements tumoraux, ce qui est essentiel pour analyser l’infiltration et l’activation des cellules immunitaires.
L’étude a également utilisé la technologie de répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR)-CRISPR-associated Protein 9 (Cas9) pour éliminer SLC13A3 dans des lignées cellulaires spécifiques, et un Western blot a été réalisé pour confirmer les knockouts réussis.
Des tests métabolomiques ont été utilisés pour mesurer les niveaux d'itaconate dans les cellules tumorales et dans le liquide interstitiel environnant. Une chromatographie liquide-spectrométrie de masse (LC-MS) a été réalisée pour suivre l'absorption de l'itaconate marqué dans les cellules tumorales avec et sans expression de SLC13A3. L'étude comprenait également une modélisation d'homologie et des analyses d'amarrage moléculaire pour identifier les ligands compétitifs potentiels de SLC13A3.
Résultats
L'étude a révélé que l'expression du transporteur itaconate SLC13A3 dans les cellules tumorales était associée à la résistance à la ferroptose, ce qui altère finalement la suppression tumorale à médiation immunitaire.
Les résultats ont montré que SLC13A3 était impliqué dans l’importation d’itaconate dans les cellules tumorales, ce qui activait une voie antioxydante médiée par le facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (NRF2) et le membre 11 de la famille 7 des porteurs de solutés (SLC7A11). L’activation de la voie antioxydante a protégé les cellules tumorales des dommages oxydatifs et leur a permis d’échapper à la ferroptose.
Les chercheurs ont également découvert que dans plusieurs modèles de tumeurs, des niveaux élevés de SLC13A3 étaient corrélés à une faible réponse au traitement ICB. De plus, les patients présentant une expression accrue de SLC13A3 dans leurs cellules tumorales avaient une survie globale plus courte, ce qui mettait en évidence le rôle de SLC13A3 dans la limitation de l’efficacité de l’immunothérapie.
Les expériences knock-out utilisant des modèles murins ont également révélé que l'inactivation de SLC13A3 dans les cellules cancéreuses entraînait une infiltration accrue des cellules immunitaires et un meilleur contrôle de la tumeur, tandis que la présence de SLC13A3 réduisait l'activité immunitaire dans le microenvironnement tumoral.
De plus, le blocage de SLC13A3 avec des inhibiteurs spécifiques a amélioré la sensibilité à la ferroptose dans les cellules tumorales, à la fois seules et en association avec des traitements ICB. Les chercheurs ont rapporté que cela a été réalisé en inversant la résistance à la ferroptose induite par l'itaconate, ce qui a conduit à une amélioration des réponses des lymphocytes T et à une suppression accrue des tumeurs dans les modèles murins.
Conclusions
Dans l’ensemble, les résultats indiquent que le ciblage du transporteur itaconate SLC13A3 pourrait constituer une stratégie thérapeutique prometteuse pour prévenir le développement d’une résistance tumorale à la ferroptose et améliorer l’efficacité de l’immunothérapie. En inhibant ce transporteur, les tumeurs pourraient devenir plus sensibles aux dommages oxydatifs et aux réponses immunitaires, améliorant ainsi potentiellement les résultats des traitements anticancéreux reposant sur l’induction de la ferroptose.
