Dans une étude sur de grands animaux, des chercheurs ont découvert que la récupération après une crise cardiaque est facilitée par l'injection de sphéroïdes de cellules du muscle cardiaque dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme, ou hiPSC, qui surexpriment la cycline D2 et sont inactivées pour les antigènes leucocytaires humains de classe I et II. Cette recherche, publiée dans la revue Recherche sur la circulationa utilisé un modèle porcin de crise cardiaque. Les cœurs de porc ressemblent davantage au cœur humain en termes de taille et de physiologie et ont donc une pertinence clinique plus élevée pour les maladies humaines que les études sur la souris.
Des chercheurs de l'Université d'Alabama à Birmingham, dirigés par Jianyi « Jay » Zhang, MD, Ph.D., et Lei Ye, MD, Ph.D., ont généré des hiPSC surexprimant l'antigène leucocytaire humain et la surexpression de la cycline D2, appelées KO/OEhiPSC. Quand KO/OELes hiPSC ont été différenciées en sphéroïdes de cardiomyocytes et implantées dans des cœurs de porc ayant subi une lésion d'ischémie/reperfusion. KO/OEL’implantation de hiPSC-cardiomyocytes a entraîné une amélioration significative de la fonction cardiaque et une réduction de la taille de l’infarctus après quatre semaines.
« Il est largement reconnu que la taille de l'infarctus est liée de manière linéaire à la gravité du remodelage du ventricule gauche post-infarctus et à la survenue d'une insuffisance cardiaque », a déclaré Zhang. « Dans notre étude actuelle, à la semaine 4 après l'ischémie/reperfusion, nous avons observé une diminution significative de 35,8 pour cent de la zone d'infarctus dans les cœurs traités avec le KO/OESphéroïdes hiPSC-cardiomyocytes par rapport à ceux traités avec un milieu basal, et une réduction significative par rapport aux porcs traités par sphéroïdes hiPSC-cardiomyocytes de type sauvage.
Ces améliorations étaient dues à une découverte surprenante : la prolifération de cellules musculaires cardiaques endogènes dans le cœur des porcs. Ceci est particulièrement remarquable car peu de temps après la naissance, les cellules du muscle cardiaque des mammifères perdent leur capacité à se diviser. Ainsi, un cœur endommagé après une crise cardiaque ne peut pas se réparer en faisant croître de nouvelles cellules musculaires dans la zone cicatricielle laissée par la crise cardiaque. De nombreux essais précliniques antérieurs sur des modèles porcins visant à injecter de nouvelles cellules du muscle cardiaque dans le cœur endommagé ont été émoussés par l'échec général de la greffe et de la croissance des cellules.
Dans la présente étude, les sphéroïdes injectés par les chercheurs de l’UAB n’ont pas réussi à persister, malgré une amélioration significative de la fonction cardiaque et de la taille de l’infarctus dans les cœurs de porcs endommagés. La prise de greffe a été observée à la semaine 1, mais était presque indétectable à la semaine 4. Au lieu de cela, les chercheurs ont constaté une augmentation significative de la prolifération des cardiomyocytes endogènes de porc, ces cellules préexistantes du muscle cardiaque qui sont incapables de se diviser dans le cœur adulte normal. Ces cellules en prolifération présentaient des niveaux d’expression élevés de marqueurs de prolifération cellulaire et exprimaient des gènes pour la réplication de l’ADN. Les cellules cardiomyocytes de porc ont également montré une régulation positive de trois voies de signalisation : la voie de la protéine kinase activée par le mitogène, la voie HIPPO/YAP et la voie du facteur de croissance transformant Β.
Les chercheurs ont analysé les cellules cardiaques à la recherche de récepteurs de surface cellulaire associés aux trois voies, et ils ont recherché l'expression différentielle de protéines extracellulaires de protéines qui interagissent avec ces récepteurs de marqueurs de surface cellulaire. Ils n’ont pas observé d’expression différentielle des protéines extracellulaires dans les cardiomyocytes endogènes. Cela suggère que la prolifération accrue des cellules endogènes du muscle cardiaque pourrait plutôt être due aux protéines extracellulaires produites par l'injection. KO/OEhiPSC-cardiomyocytes.
Réseaux de cytokines du KO/OELes cardiomyocytes hiPSC ont identifié la follistatine, une glycoprotéine autocrine, comme inducteur potentiel de la prolifération des cellules du muscle cardiaque. La follistatine s'est avérée hautement sécrétée par KO/OEhiPSC-cardiomyocytes. En culture cellulaire, les cardiomyocytes humains prolifèrent de manière significative et le nombre total de cardiomyocytes a augmenté de 30 % lorsqu'ils sont traités avec de la follistatine par rapport aux groupes témoins. Dans un modèle de crise cardiaque in vivo chez la souris, les chercheurs de l'UAB ont découvert que la follistatine injectée induisait la prolifération de cardiomyocytes de souris adultes après un infarctus du myocarde. D'autres expériences ont confirmé que la follistatine cible la voie de signalisation HIPPO/YAP pour favoriser la croissance des cardiomyocytes.
« À notre connaissance, il s'agit du premier rapport démontrant que la follistatine favorise la prolifération des cardiomyocytes hiPSC et des cardiomyocytes provenant du cœur de mammifères adultes », a déclaré Zhang. « Les mécanismes par lesquels la follistatine active la prolifération des cardiomyocytes doivent encore être déchiffrés. »
Le besoin d’une nouvelle thérapie pour les patients victimes d’une crise cardiaque est grand. L'insuffisance cardiaque est responsable de 13 pour cent des décès dans le monde, et la moitié des patients souffrant d'insuffisance cardiaque décèdent dans les cinq ans. Le blocage des artères coronaires lors d’une crise cardiaque entraîne la mort des cellules du muscle cardiaque des cardiomyocytes. Lorsque ce tissu musculaire est remplacé par un tissu cicatriciel dense avec peu de circulation sanguine, le cœur infarci perd sa puissance contractile, entraînant une hypertrophie du cœur, une perte progressive de la capacité de pompage, un risque accru d'arythmies ventriculaires et d'insuffisance cardiaque terminale clinique.
L’étude actuelle fait progresser une étude réalisée en 2021 par Zhang et ses collègues qui ont montré que la récupération après une crise cardiaque pourrait être facilitée par l’injection de cellules du muscle cardiaque qui surexpriment la cycline D2. Cependant, ces expériences ont été réalisées sur des souris immunodéprimées. L’étude actuelle a développé et testé des cardiomyocytes hiPSC hypoimmunogènes et surexprimant la cycline D2 dans un modèle animal de grande taille pour une traduction clinique possible et une efficacité thérapeutique améliorée de cette approche thérapeutique prometteuse.
« Cela met en évidence le potentiel important de KO/OELes cardiomyocytes hiPSC stimulent la prolifération des cardiomyocytes endogènes dans le cœur des patients adultes », a déclaré Zhang.
Les co-auteurs avec Ye et Zhang dans l'étude, « La Follistatine des cardiomyocytes hiPSC favorise la prolifération des myocytes chez les porcs présentant un remodelage du VG après un infarctus », sont Yuhua Wei, Gregory Walcott, Thanh Nguyen, Xiaoxiao Geng, Bijay Guragain, Hanyu Zhang, Akazha Green, Manuel Rosa-Garrido et Jack M. Rogers, Département de génie biomédical de l'UAB ; et Daniel J. Garry, Département de médecine de l'UAB, Division des maladies cardiovasculaires.
Le soutien est venu des subventions HL114120, HL131017, HL134764, HL160476 et HL49137 des National Institutes of Health.
À l'UAB, Zhang est titulaire de la chaire T. Michael et Gillian Goodrich en leadership en ingénierie. Le génie biomédical est un département commun de la faculté de médecine Marnix E. Heersink et de la faculté d'ingénierie de l'UAB. La médecine est un département de la Heersink School of Medicine.
