Les scientifiques ont mis au point diverses stratégies pharmaceutiques et non pharmaceutiques pour protéger les individus contre le coronavirus-2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), l’agent causal de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours.
Malgré leurs efforts pour contenir la maladie, l’émergence de nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 à travers le monde a prolongé la pandémie.
Sommaire
Arrière plan
Selon une méta-analyse récente, qui comprenait environ 12 000 receveurs de greffe d’organe solide (SOT), une réponse humorale induite par la vaccination au COVID-19 a été considérablement réduite dans le groupe d’étude, par rapport aux hôtes immunocompétents. Cette découverte indique que bien que la vaccination ait réduit l’incidence de la maladie COVID-19 sévère chez la majorité des hôtes immunocompétents, elle ne protège pas de manière significative les receveurs de SOT contre une infection sévère, qui peut entraîner la mort.
Le remdesivir, un promédicament de l’analogue nucléosidique GS-441524, inhibe efficacement la fonction de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRps) dans plusieurs virus à ARN. C’était le premier médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement du COVID-19.
Récemment, des chercheurs ont signalé un cas de résistance au remdesivir chez un patient atteint d’une infection persistante par le SRAS-CoV-2. Ce patient suivait également un traitement par rituximab et bendamustine pour un lymphome. Très peu d’études abordent la question de la résistance aux thérapeutiques COVID-19 pendant le traitement.
Une nouvelle étude
Une nouvelle étude actuellement publiée sur le Place de la recherche* Le serveur de préimpression a signalé deux cas de transplantation rénale, dans lesquels des individus, après avoir été exposés au remdesivir, ont développé une résistance au médicament. Cela s’est produit en raison d’un de novo Mutation de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN (RdRp) V792I.
Le premier patient qui a reçu une greffe rénale avait 60 ans et avait des antécédents de diabète, de maladie vasculaire et d’hypertension. Le patient a subi une greffe de rein de donneur décédé (DDKT) après avoir atteint une insuffisance rénale terminale (IRT). Les scientifiques ont rapporté qu’avant la greffe, le patient avait reçu deux doses du vaccin COVID-19 (BNT162b2). Avant la greffe, le patient a été soumis à des immunosuppresseurs, tels que le basiliximab et la méthylprednisolone.
Les cliniciens ont observé une augmentation du titre anti-A chez le receveur de groupe sanguin B et, par conséquent, ils ont rapidement fait passer le patient du basiliximab à la globuline anti-thymocyte (ATG). Six mois après la greffe et après plusieurs modifications du processus de traitement, le patient a été testé positif au SRAS-CoV-2 avec un seuil de cycle (Ct) de 27,1.
Le séquençage génomique a montré que le patient était infecté par le variant Omicron. Ce patient a été traité avec une cure de cinq jours de remdesivir et a montré une amélioration des symptômes. Cependant, 24 jours après le premier diagnostic de la maladie COVID-19, le patient a dû être réadmis avec une aggravation des symptômes du COVID-19 et a montré un Ct de 24,4. Après une autre cure de remdesivir (cinq jours) et de dexaméthasone (dix jours), de novo La mutation RdRp V792I (G15814A) a été observée.
Ce patient a également été diagnostiqué avec le virus d’Epstein Barr (EBV) – lymphome diffus à grandes cellules B positif (DLBCL), compatible avec le trouble lymphoprolifératif post-transplantation monomorphe (PTLD) et, par conséquent, une chimiothérapie a été initiée. Le patient a été testé positif au SRAS-CoV-2 110 jours après le premier diagnostic de COVID-19 avec un Ct de 22,6, et un autre de novo une mutation synonyme dans RdRp à K890 a été identifiée.
Le deuxième patient qui a reçu une greffe de rein était âgé de 50 ans et avait des antécédents de diabète, de splénectomie et de maladie vasculaire. Semblable au premier patient, le deuxième patient a également reçu deux doses du vaccin COVID-19 (ARNm-1273). Ce patient a également été soumis à des immunosuppresseurs (méthylprednisolone et ATG) et divers autres médicaments.
Le deuxième patient a été testé positif au SRAS-CoV-2 quatorze mois après la greffe et a été traité par une cure de remdesivir (trois jours) et de baricitinib (quatre jours). Les cliniciens ont identifié un de novo Mutation V792I (G15814A) dans RdRp. Le patient a bien réagi au traitement et a rapidement obtenu son congé de l’hôpital. Cependant, après 18 jours de diagnostic de COVID-19, il a été réadmis en raison de l’aggravation des symptômes du SRAS-CoV-2. Cette fois, le score Ct était de 17,4 et de novo des mutations dans la région de l’exonucléase nsp14 et de la protéine de pointe ont été observées.
Conséquences
L’étude actuelle a montré qu’en dépit d’être vaccinés, les deux patients ont souffert d’une infection au COVID-19 pendant une période prolongée. Une clairance immunitaire inefficace est responsable de la réplication virale persistante chez les hôtes immunodéprimés. Cette condition augmente également les chances de mutation virale.
Lorsque des patients transplantés rénaux, infectés par le SRAS-CoV-2, ont été exposés au remdesivir, en raison d’un déficit immunitaire étendu, une réplication virale incontrôlée s’est produite pendant une période prolongée. Les deux patients ont développé indépendamment une de novo Substitution de V792I dans ORF1ab, le cadre de lecture ouvert codant nsp12, qui a limité l’efficacité du remdesivir chez ces patients.
Dans cette étude, les auteurs ont mis en évidence le risque d’échappement immunitaire chez les hôtes immunodéprimés. De plus, ils ont signalé que la résistance au remdesivir était due à des mutations virales chez ces hôtes. Les chercheurs ont déclaré que l’identification, le traitement et la restriction en temps opportun de la propagation du virus muté sont des facteurs importants pour contenir la pandémie de COVID-19.
*Avis important
Research Square publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
