Une nouvelle revue met en lumière le rôle pivot des ribonucléases (RNases) dans la formation des fondements moléculaires des troubles mendéliens. Ces enzymes essentielles, connues pour maintenir le métabolisme de l'ARN, sont révélées comme des acteurs centraux dans un spectre diversifié de maladies humaines. Lorsqu'ils sont perturbés par des mutations génétiques, les RNases perdent leur capacité à réguler la dynamique de l'ARN, donnant naissance à des dysfonctionnements neurologiques, liés à la croissance, hématopoïétiques et mitochondriaux.
Au cœur de ces troubles se trouvent des mutations de perte de fonction qui compromettent l'activité RNase soit directement au noyau catalytique, soit par des altérations de leurs motifs de reconnaissance et de localisation de l'ARN. Ces défauts sont souvent associés à des phénotypes graves de la maladie, notamment le syndrome d'Aicardi-Goutières, la sclérose latérale amyotrophique, le syndrome de Perlman et l'ophtalmoplégie externe progressive, entre autres. De nombreuses RNases impliquées dans ces troubles sont hautement conservées entre les espèces, soulignant leur importance biologique fondamentale.
La revue explore comment les petits ARN non codants, les miARN, les PIRNA et d'autres classes d'ARN dépendent de la régulation de la RNase pour leur biogenèse et leur chiffre d'affaires. Dans les maladies neurologiques, la perte de la fonction de RNase perturbe la traduction neuronale asymétrique, interfère avec la surveillance immunitaire et entrave les mécanismes de dégagement de l'ARN, conduisant à la neuroinflammation et à la dysfonction synaptique. Dans les troubles de la croissance, les mutations déraillent l'axe de signalisation PI3K / AKT / mTOR, favorisant la prolifération cellulaire non réglementée et la prolifération des organes. Dans le sang, les mutations de la RNase altèrent l'entretien des télomères et la maturation des ribosomes, compromettant le renouvellement des cellules souches hématopoïétiques.
Pour combler l'écart entre la mutation et la maladie, l'article met en évidence la valeur indispensable des organismes modèles. Des études comparatives à travers les souris, le poisson zèbre, les mouches, les vers et la levure révèlent des voies génétiques conservées et fournissent un aperçu critique de la pathogenèse de la maladie. Ces modèles permettent la dissection fonctionnelle des mutations, cartographiant leurs conséquences sur la stabilité de l'ARN, la synthèse des protéines et les réponses du stress cellulaire. La disponibilité des atlas transcriptomiques monocellulaires et des outils génétiques inter-espèces accélère l'identification des gènes de la maladie candidat et le test des stratégies thérapeutiques.
