L'étude révèle comment l'inhibiteur de JAK réduit l'expression de l'ACE2 et l'entrée virale chez les individus présentant une variante de risque génétique liée aux maladies auto-immunes.
Étude: Le tofacitinib atténue la susceptibilité accrue à l'infection par le SRAS-CoV-2 provoquée par une variante du risque de MII dans le gène PTPN2. Crédit d’image : GB.JSTOCK/Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans Gastro-entérologie et hépatologie cellulaire et moléculaire rapporte la capacité de l'anticorps monoclonal tofacitinib à réduire le risque d'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez les personnes déficientes en protéine non-récepteur de type 2 (PTPN2) de la tyrosine phosphatase.
Sommaire
Inhibiteurs du SRAS-CoV-2 et de JAK
Depuis son apparition fin 2019, le SRAS-CoV-2, qui est le virus à l’origine de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a infecté des centaines de millions de personnes à travers le monde, dont plus de sept millions ont succombé à cette maladie. infection. Les facteurs de risque de forme grave du COVID-19 comprennent l’âge avancé et certaines comorbidités, notamment le diabète sucré de type 2, l’hypertension et les maladies auto-immunes.
La protéine Spike (S) du SRAS-CoV-2 intervient dans son attachement et son entrée dans les cellules hôtes en se liant au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE2). L'expression de l'ACE2, qui est présente à des concentrations élevées dans les cellules épithéliales pulmonaires et intestinales, est directement liée à l'interféron (IFN) – Janus kinase (JAK) – transducteur de signal et activateur de la voie de signalisation de la transcription (STAT).
PTPN2 protège la barrière intestinale des perturbations liées à l'inflammation en désactivant plusieurs médiateurs JAK-STAT. La variante rs1893217 de PTPN2 est une variante de perte de fonction qui augmente le risque d'inflammation auto-immune, notamment les maladies inflammatoires de l'intestin (MII), la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le diabète sucré de type 1.
Le tofacitinib, un inhibiteur de JAK1 et de JAK3, est actuellement approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (PR) et de la colite ulcéreuse avec le sous-type de MII. Auparavant, les chercheurs de la présente étude ont rapporté que le tofacitinib protège la barrière intestinale contre l'inflammation destructrice dans le contexte d'un déficit en PTPN2.
À propos de l'étude
Les patients atteints de MII porteurs de la variante rs1893217 de PTPN2 ont été génétiquement échantillonnés pour détecter les cellules mononucléées du sang intestinal et périphérique. Des échantillons de PTPN2-des souris déficientes ont également été obtenues. L’expression de l’ACE2 dans ces échantillons a été comparée à celle des cellules épithéliales intestinales et pulmonaires humaines avec et sans cette variante de risque.
L'effet du PTPN2 Le gène sur l’expression d’ACE2 a été évalué, ainsi que l’évaluation de l’absorption du SRAS-CoV-2 et des particules pseudo-virales (VLP) portant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2.
PTPN2 régule les niveaux d'ACE2 et l'entrée virale
Le déficit en PTPN2 par suppression, knockdown ou présence du variant rs1893217 a augmenté l’expression d’ACE2. En conséquence, le déficit en PTPN2 a favorisé l’entrée cellulaire du SRAS-CoV-2 et des VLP portant la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, augmentant ainsi les taux d’infection dans les cellules épithéliales et immunitaires.
L'utilisation d'un inhibiteur de l'ACE2 a empêché la capture de VLP dans les cellules déficientes en PTPN2, démontrant ainsi que la capture de pointe virale était médiée par ACE2.
Les patients atteints de MII n’ont présenté aucun changement dans les niveaux d’ACE2, quelle que soit la présence d’inflammation.
L'inflammation ne favorise pas l'expression de l'ACE2 en soi, mais des taux élevés d'ACE2 chez les patients ou les souris présentant une activité PTPN2 réduite sont en effet une conséquence d'un déficit en PTPN2..»
L'interféron gamma augmente les niveaux d'ACE2 et l'absorption maximale
Le traitement par IFN-γ a conduit à une expression plus élevée de l’ACE2, avec pour conséquence une augmentation de l’absorption des protéines de pointe qui a été améliorée dans les cellules déficientes en PTPN2. Comparativement, ACE2 exprimé a été supprimé par la désactivation de STAT1 dans ces cellules, démontrant ainsi que le déficit en PTPN2 augmente l'expression d'ACE2 et l'entrée virale via un mécanisme dépendant de STAT1.
STAT1/3 sont des substrats PTPN2 directement déphosphorylés par cette protéine ; par conséquent, l'inhibition de STAT peut réduire l'entrée virale en régulant les niveaux d'ACE2.
Les patients atteints de MII avec PTPN2 Le variant SNP rs1893217 avec perte de fonction a présenté une activité de transcription et de traduction ACE2 plus élevée. L’entrée VLP était également plus importante chez ces individus que chez les non-porteurs.
Signalisation JAK-STAT et surexpression d'ACE2
L’expression accrue d’ACE2 dans les cellules déficientes en PTPN2 est due à une signalisation plus importante dans la voie JAK-STAT en réponse aux cytokines inflammatoires telles que l’IFN-γ. Le traitement par tofacitinib, un inhibiteur pan-JAK, a inversé cette séquence d’événements dans les cellules déficientes en PTPN2, ce qui a entraîné une réduction de l’expression de l’ACE2 et de l’entrée virale.
Il n’y avait aucun changement dans les niveaux solubles d’ACE2, indiquant ainsi que l’excrétion ou la libération virale n’étaient pas affectées. Ces effets ont été observés dans les cellules épithéliales intestinales et respiratoires, toutes deux souvent affectées lors de l’infection par le SRAS-CoV-2. Par conséquent, le traitement par tofacitinib a le potentiel de réduire l’entrée virale au niveau des principaux sites d’entrée du SRAS-CoV-2.
Le tofacitinib a diminué l'entrée virale chez les porteurs et les non-porteurs variantes, ce qui suggère que cet agent réduit l'expression de l'ACE2 dans les cellules hôtes, plutôt que par l'inhibition de la libération d'ACE2.
Nos résultats révèlent un nouveau biomarqueur de risque pour l'expression accrue du récepteur du SRAS-CoV-2 et de l'entrée virale, et identifient un agent thérapeutique cliniquement approuvé pour atténuer ce risque..»
