Risque d'infection à COVID-19 et résultats expliqués par la variabilité génétique des récepteurs cellulaires

Les variantes génétiques du récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2), utilisées par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) pour l'entrée dans les cellules, devraient favoriser ou inhiber l'interaction avec les protéines virales et contribuer par la suite à la génétique risque de coronavirus (COVID-19). Telle est la principale conclusion d'une nouvelle étude disponible sur le serveur de préimpression bioRxiv *.

Bien que la maladie causée par le SRAS-CoV-2 présente généralement des symptômes bénins, elle peut évoluer vers une maladie grave et même la mort. Par conséquent, la pandémie de COVID-19 en cours est l'un des défis mondiaux de santé publique les plus importants d'une ère moderne.

Il est connu que le SRAS-CoV-2 envahit les cellules humaines via une voie endocytaire qui commence par l'interaction de la glycoprotéine SARS-CoV-2 Spike (protéine S) et du récepteur ACE2 humain. Bien qu'il ait été postulé que la variabilité génétique dans ACE2 pourrait être l'un des facteurs qui influencent la gravité à large spectre des résultats de COVID-19, elle n'a jamais été étudiée plus en profondeur.

Virus du SRAS-CoV-2 se liant aux récepteurs ACE-2 sur une cellule humaine, stade initial de l'infection au COVID-19, illustration 3D conceptuelle Crédit: Kateryna Kon / Shutterstock

C'est pourquoi le professeur Geoffrey J. Barton et le Dr Stuart A. MacGowan de la Division de biologie computationnelle de la School of Life Sciences de l'Université de Dundee, ont décidé d'étudier la capacité de la variation de l'ACE2 à influencer l'infection par le SRAS-CoV-2.

Leur objectif était de prédire la conséquence des variantes faux-sens sur l'interaction ACE2 SARS-CoV-2 S-protéine. Les mutations faux-sens surviennent essentiellement lorsqu'un changement d'une seule paire de bases entraîne des acides aminés différents dans la protéine, qui peuvent alors présenter d'autres effets en aval.

La liaison des anticorps à la protéine spike (S) du virus SARS-CoV-2 est une étape essentielle pour développer l'immunité contre le coronavirus. Crédit d'illustration: Juan Gaertner / Shutterstock

Et la manière la plus simple dont la variation faux-sens pourrait avoir une incidence sur l'infection par le SRAS-CoV-2 serait de modifier l'interface ACE2-S. En conséquence, il peut inhiber ou favoriser l'interaction entre le récepteur ACE2 et la protéine S du SRAS-CoV-2, influençant le cours et l'issue de l'infection.

Utiliser des ordinateurs et des bases de données pour explorer les interactions

Les interactions protéine-protéine sont impliquées dans un grand nombre de processus biologiques fondamentaux, avec des mutations pathogènes améliorées à leurs interfaces. Un nouvel outil de calcul mCSM-PPI2 a été conçu pour prédire plus précisément les effets du faux-sens sur l'affinité de liaison d'interaction.

Ce groupe de recherche a validé l'algorithme de prédiction d'effet variant mCSM-PPI2 avec 26 tests de liaison à la protéine S SARS-CoV mutant ACE2 publiés et a découvert qu'il fonctionnait bien dans ce système étroitement lié. Le site de liaison s'est avéré être assez important pour maintenir l'interaction entre les protéines.

En outre, en utilisant la base de données du Consortium d'agrégation du génome (gnomAD), ils ont trouvé trois variantes faux-sens qui inhibaient complètement l'interaction SCE-protéine ACE2, et une qui favorisait une telle interaction.

Les chercheurs ont également réalisé in silico mutagenèse de saturation de l'interface S-protéine ACE2 et a identifié 38 mutations faux-sens supplémentaires qui pourraient conduire à une forte inhibition de la liaison et une autre qui est susceptible d'améliorer la liaison. En bref, le résultat des mutations peut aller dans les deux sens, bien qu'elles entravent le plus souvent la liaison virale.

La prévalence et l'importance des mutations protectrices

Une estimation prudente de la prévalence des variantes fortement protectrices se situe entre 12 et 70 pour 100 000 personnes; cependant, il est possible que la prévalence soit encore plus élevée dans certaines populations locales ou sous-représentées dans gnomAD.

« Outre l'affinité ACE2-S, les niveaux d'expression ACE2 de la cellule hôte sont connus pour être importants pour la spécificité cellulaire du SRAS-CoV-2, et l'attention a été dirigée vers les niveaux d'expression ACE2 en tant que facteur potentiel de sensibilité et de sévérité au COVID-19 » , expliquent davantage les auteurs de l'étude.

Différentes caractéristiques épidémiologiques sont également en ligne avec cette recherche. Par exemple, la différence entre les sexes déjà perçue dans la pandémie de COVID-19 (c'est à dire., hommes mourant plus souvent) peuvent résulter de la position de l'ACE2 sur le chromosome X, augmentant l'expression de certains allèles ACE2 résistants aux protéines S chez les femmes (le cas échéant).

Dans tous les cas, ce type de prédictions de mutants de saturation peut aider à concevoir un ACE2 mutant avec une affinité pour la protéine S sur mesure comme un pas en avant significatif par rapport à un ACE2 recombinant actuel qui est en cours d'essai clinique.

Ouvrir la voie à la médecine génétique

« Notre validation de mCSM-PPI2 avec des données expérimentales du complexe SARS-CoV S-ACE2 étroitement lié fournit la preuve directe que cet algorithme fournit des prédictions précises pour ce complexe et calibre les prédictions quantitatives de l'algorithme avec le comportement physique observé », disent les auteurs de l'étude.

« De plus, nous avons suivi les résultats clés avec une inspection structurale critique des environnements locaux des modèles mutants, et à notre avis, les prédictions sont en ligne avec les principes établis par les travaux de structure et de mutagenèse originaux dans ce domaine », ont-ils déclaré. ajouter.

Les conséquences potentielles de cet effort de recherche sont la priorité des travaux expérimentaux sur la reconnaissance des récepteurs du virus, le développement d'un profil de risque de diagnostic génétique pour la sensibilité et la gravité du COVID-19, l'amélioration de la détection et de l'interprétation dans les futures études d'association génétique, ainsi que le développement de nouveaux agents thérapeutiques pour le COVID-19 .

*Avis important

bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne sont pas considérés comme concluants, guident la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou sont traités comme des informations établies.