Des chercheurs de l'Université de l'Alberta ont identifié des inhibiteurs viraux qui, selon eux, sont de bons candidats pour le traitement de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
Joanne Lemieux et ses collègues disent que l'inhibiteur de protéase à base de dipeptide, GC376, et son analogue, GC373, devraient être rapidement envoyés pour être testés dans les essais cliniques de COVID-19. La recherche est publiée sur le serveur de préimpression bioRxiv*.
«Ce sont de puissants candidats-médicaments pour le traitement des infections à coronavirus humain car ils ont déjà réussi chez les animaux (chats)», écrit l'équipe. « Le travail ici établit le cadre de leur utilisation dans les essais humains pour le traitement de COVID-19. »
Sommaire
Le besoin urgent d'antiviraux
La virulence du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) – la souche virale à l'origine du COVID-19 – a fait que le nombre de cas confirmés a maintenant atteint plus de 3,5 millions, un nombre qui continue de croître rapidement.
Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique colorisée à balayage d'une cellule apoptotique (bleue) infectée par des particules du virus SARS-COV-2 (rouge), isolée d'un échantillon de patient. Image capturée au NIAID Integrated Research Facility (IRF) à Fort Detrick, Maryland. Crédits: NIAID
Il est urgent de disposer d'agents antiviraux pouvant être utilisés pour traiter une infection aiguë, d'autant plus que cela devrait prendre au moins un an avant qu'un vaccin ne soit disponible.
La principale protéase (Mpro) est une cible médicamenteuse de premier plan
Une fois à l'intérieur des cellules hôtes, les coronavirus utilisent la machinerie cellulaire pour produire des polyprotéines virales, qui sont ensuite clivées par des protéases pour générer d'autres protéines nécessaires à la réplication virale.
La principale protéase (Mpro) contenue dans le SRAS-CoV-2 est une cible médicamenteuse viable et importante pour le développement d'une thérapie antivirale en raison de son rôle essentiel dans le clivage des polyprotéines.
Les chercheurs ont déjà développé divers types d'inhibiteurs du coronavirus Mpro, dont l'un a été utilisé pour guérir les chats atteints de péritonite infectieuse féline (PIF), une infection mortelle causée par le coronavirus.
Le défi auquel les chercheurs ont été confrontés
Cependant, le coronavirus Mpro est une cystéine protéase, et «l'inhibition des cystéine protéases par les espèces réactives au thiol est souvent intenable pour les médicaments humains à moins que l'inhibiteur ne soit réversible», expliquent Lemieux et son équipe.
« À cet égard, la réaction réversible des thiols avec des inhibiteurs d'aldéhyde pour fabriquer des hémithioacétals présente une opportunité unique pour une inhibition efficace de la cystéine protéase, car ils peuvent potentiellement se lier plus efficacement dans le site actif de leur protéine cible qu'avec d'autres thiols. »
Dans des études précédentes, l'équipe avait développé des inhibiteurs à base de peptides, dont certains ont été utilisés pour cibler la principale protéase du coronavirus félin FCoV9.
L'équipe affirme que «l'adduit bisulfite GC376, qui se transforme facilement en peptide aldéhyde GC373, était bien toléré et capable d'inverser l'infection chez les chats. Ceci, ainsi que d'autres études incluant le furet et le coronavirus de vison Mpro, ont démontré la large spécificité de cet inhibiteur de protéase. »
Compte tenu de l'efficacité de ces agents chez les chats, l'équipe a décidé de tester s'ils inhibaient le SARS-CoV-2 Mpro et le SARS-CoV Mpro de manière réversible et pouvaient potentiellement être utilisés comme thérapie antivirale pour l'homme.
Des études in vitro ont révélé que les deux souches virales étaient inhibées avec succès par GC373 et GC376, à des concentrations nanomolaires.
« L'analyse RMN révèle que l'inhibition se produit via la formation réversible d'un hémithioacétal », écrit l'équipe.
Pour tester la capacité des agents à inhiber le SRAS-CoV-2, l'équipe a effectué des tests de réduction de la plaque sur les cellules infectées en présence et en l'absence de GC373 ou GC376 à des concentrations croissantes au cours des 48 heures.
Pour vérifier la cytotoxicité, la production cellulaire d'ATP en présence des inhibiteurs a été mesurée en 48 heures.
Les inhibiteurs étaient à la fois efficaces et non toxiques
Les résultats ont montré que GC373 et GC376 étaient de puissants inhibiteurs du SRAS-CoV-2 et avaient un indice thérapeutique supérieur à 200.
«Ces inhibiteurs de protéase sont solubles, non toxiques et se lient de manière réversible», écrit l'équipe.
Les chercheurs soulignent également que «les produits d'addition de bisulfite d'aldéhyde soluble dans l'eau sont facilement fabriqués, de façon réversible à partir de l'aldéhyde parent dans des conditions physiologiques, et peuvent être des promédicaments idéaux pour l'inhibition de la cystéine protéase».
L'équipe affirme qu'il est clair que ces médicaments devraient bientôt être testés dans des essais humains sur COVID-19, d'autant plus qu'il faudra probablement plus d'un an pour développer un vaccin en raison des difficultés que le virus est susceptible de présenter.
Dans l'intervalle, « il est probable que plusieurs médicaments très puissants seront nécessaires pour traiter le SRAS-CoV-2 et pour empêcher l'évolution de la résistance, ils pourraient devoir être utilisés en combinaison », notent les chercheurs.
« Nous pensons que GC373 et GC376 sont des antiviraux candidats qui devraient être accélérés dans les essais cliniques pour COVID-19 », concluent-ils.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne sont pas considérés comme concluants, guident la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou sont traités comme des informations établies.
