De nouvelles données révèlent que les thérapies antivirales contre la COVID-19 peuvent présenter de graves risques cardiovasculaires, ce qui incite à la prudence dans le traitement des patients vulnérables.
Étude: Effets indésirables cardiovasculaires des thérapies antivirales pour la COVID-19 : preuves et mécanismes plausibles. Crédit photo : Corona Borealis Studio / Shutterstock.com
Plusieurs antiviraux, dont le remdesivir, le Paxlovid, le molnupiravir et les anticorps monoclonaux comme le tixagevimab et le cilgavimab, ont été réutilisés pour traiter la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) ou ont reçu une autorisation d'utilisation d'urgence (EUA). Des médicaments antipaludiques et antiparasitaires comme l'ivermectine, l'hydroxychloroquine et la chloroquine ont également été étudiés pour leur activité potentielle contre le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2).
Une revue récente publiée dans la revue Acta Pharmacologica Sinica discute des effets indésirables cardiovasculaires associés aux médicaments antiviraux utilisés pour traiter la COVID-19.
Sommaire
À propos du virus
Le SARS-CoV-2 est un virus à acide ribonucléique (ARN) monocaténaire enfermé dans une enveloppe protéique comprenant les protéines de membrane, de pointe et d'enveloppe. L'ARN viral est stocké dans la nucléocapside, composée de la protéine de nucléocapside.
La protéine Spike du SARS-CoV-2 reconnaît et se lie ensuite au récepteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) présent à la surface de la cellule hôte. La sous-unité S1 de la protéine Spike est constituée d'un domaine N-terminal (NTD) et d'un domaine de liaison au récepteur (RBD).
La liaison RBD-ACE2 provoque la dissociation de la sous-unité S2 de la molécule ACE2, ce qui provoque ensuite la transition du virus d'un état de pré-fusion à un état de post-fusion. Ensuite, les membranes du virus et de la cellule hôte fusionnent, permettant ainsi l'entrée du virus dans la cellule.
ACE2 et effets indésirables cardiovasculaires
L'ACE2 régule les effets vasoactifs de l'ECA, qui convertit l'angiotensine I en angiotensine II, un puissant vasoconstricteur et agent pro-inflammatoire. L'angiotensine II induit une hyperinflammation due à la libération dérégulée de cytokines, entraînant de graves lésions tissulaires et une défaillance multiorganique, souvent caractéristiques d'une forme grave de COVID-19.
Antiviraux pré-pandémiques et effets cardiovasculaires
L'idoxuridine a été le premier antiviral approuvé en 1963 pour les infections oculaires causées par l'herpèsvirus félin de type 1 ; depuis lors, 37 antiviraux ont été approuvés pour traiter un large éventail d'infections causées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le cytomégalovirus (CMV), le virus de la grippe, le virus respiratoire syncytial (VRS) et le virus de l'hépatite C (VHC).
Parmi les médicaments utilisés pour traiter le VIH figurent les inhibiteurs de protéase comme le lopinavir/ritonavir, qui augmentent les taux de lipides dans le sang, le foie et le cœur, en plus d'affaiblir l'activité de pompage cardiaque. Des lésions endothéliales ont également été observées, ce qui peut provoquer une athérosclérose avec ses séquelles cardiovasculaires. L'interféron-α, qui est utilisé dans le traitement de multiples infections virales et de cancers, a également été associé à des effets cardiaques indésirables.
Remdesivir
Le remdesivir est un promédicament qui se transforme en un analogue du nucléotide adénosine, perturbant ainsi la réplication virale. L'activité vasodilatatrice de l'adénosine peut induire la libération de catécholamines comme l'épinéphrine, augmentant ainsi le risque de tachycardie ventriculaire, de fibrillation ventriculaire et de fibrillation auriculaire.
Administré par voie intraveineuse, le remdesivir peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes, une arythmie potentiellement mortelle. Une surveillance cardiaque continue est donc essentielle pour les patients atteints de COVID-19 traités par remdesivir, en particulier ceux qui présentent une maladie cardiaque préexistante ou des anomalies électrolytiques.
Paxlovide
Le paxlovid, qui se compose de nirmatrelvir et de ritonavir, peut provoquer une bradycardie et un dysfonctionnement sinusal. Cependant, on ne sait pas encore quel composant du paxlovid est responsable et quels mécanismes sont impliqués dans cet effet secondaire indésirable.
La toxicité du Paxlovid, lorsqu'il est associé au tacrolimus, un immunosuppresseur, a été signalée dans plusieurs cas. Le Paxlovid peut également augmenter le risque de saignement lorsqu'il est utilisé en association avec le ticagrelor, la warfarine ou le rivaroxaban.
Le Paxlovid peut également interagir avec d’autres médicaments et provoquer une dégradation des muscles squelettiques et une myopathie.
Molnupiravir
Les estérases du plasma de l'hôte activent le molnupiravir en son analogue nucléosidique antiviral actif EIDD-1931. Le molnupiravir peut augmenter le stress oxydant, ce qui peut provoquer des lésions tissulaires. Cependant, comme le Paxlovid, l'utilisation du molnupiravir peut réduire le risque de COVID-19 grave, en particulier chez les personnes diabétiques et les patients âgés de 65 ans et plus.
Autres drogues
L'hydroxychloroquine (HCQ) acidifie les endosomes intracellulaires et affecte le cycle de vie viral à plusieurs stades. Ses effets thérapeutiques peuvent être synergiques avec ceux de l'azithromycine.
Néanmoins, l'HCQ et l'azithromycine peuvent toutes deux provoquer un allongement de l'intervalle QTc ou des arythmies cardiaques. Par conséquent, l'association de ces médicaments peut ne pas être idéale dans les cas graves de COVID-19 ou chez les patients présentant un risque accru d'allongement de l'intervalle QT.
Ivermectine
L'ivermectine inhibe les interactions entre le virus et la cellule hôte, empêchant ainsi le transport nucléaire des protéines virales. Cependant, des données précliniques suggèrent une accumulation d'ivermectine dans le cœur et une inhibition des courants potassiques. Les patients atteints de COVID-19 qui sont traités par l'ivermectine doivent être surveillés pour détecter des arythmies ou un allongement de l'intervalle QT.
Anticorps
Des anticorps monoclonaux (mAbs) et du plasma ont été utilisés pour traiter la COVID-19. Des arythmies cardiaques ont été signalées avec les mAb, en particulier après un traitement par tixagevimab ou cilgavimab.
L'association du cilgavimab et du tocilizumab peut provoquer des événements thromboemboliques. L'hypertension est le plus souvent rapportée avec des anticorps monoclonaux comme le casirivimab et l'imdevimab, le bamlanivimab seul ou associé à l'etesevimab et le sotrovimab.
Conclusions
Les effets secondaires cardiovasculaires potentiels des traitements contre la COVID-19 doivent être soigneusement pris en compte avant de prescrire ces agents à des patients à haut risque. Malgré les observations signalées de cardiotoxicité, des études supplémentaires sont nécessaires pour différencier les effets cardiovasculaires de l’infection par le SRAS-CoV-2 de ceux des antiviraux.
Le développement futur de médicaments antiviraux assisté par la toute dernière plateforme d'intelligence artificielle pourrait améliorer la précision de la prédiction des structures des biomolécules des antiviraux et donc atténuer les effets cardiovasculaires associés..”
