Rôle de la sous-unité SARS-CoV-2 S1 dans le COVID-19 sévère

La pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) a eu un impact significatif sur la santé de millions de personnes dans le monde et continue de poser des défis socio-économiques et politiques considérables. Bien que les vaccins COVID-19 aient sauvé des millions de vies à ce jour, l’émergence continue de variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) nécessite des vaccins mis à jour et/ou d’autres mesures préventives.

Étude: La sous-unité S1 de la protéine de pointe SARS-CoV-2 active les monocytes humains pour produire des cytokines liées au COVID-19 : pertinence pour la galectine-3. Crédit d’image : Naeblys / Shutterstock.com

Contexte

Semblable aux autres virus de la famille des Coronaviridae, y compris le SRAS-CoV-1 et le syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS)-CoV, l’infection par le SRAS-CoV-2 est également associée au syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) dans les cas graves. Le SDRA est une maladie potentiellement mortelle qui provoque une fuite de liquide dans les poumons et est le plus souvent associée à une mortalité due à une COVID-19 sévère. Plusieurs études indiquent qu’une réaction hyper-inflammatoire dérégulée, ou syndrome de libération de cytokines (SRC), est responsable de lésions pulmonaires aiguës et du développement du SDRA.

La plupart des cytokines exprimées dans les poumons sont généralement liées à l’immunité innée, notamment les chimiokines, les cytokines pro-inflammatoires, les facteurs de croissance et les cytokines immunorégulatrices. Des études ont également indiqué que certaines cytokines sont prédictives de COVID-19 sévère, telles que le ligand de chimiokine à motif CXC 10 (CXCL10) / la protéine induite par l’interféron gamma 10 (IP-10), l’interleukine 10 (IL-10) et l’IL-6.

Certaines cellules immunitaires innées telles que les macrophages et les monocytes sont également associées à la pathogenèse sous-jacente du COVID-19. Cependant, les mécanismes exacts qui sous-tendent la réponse immunitaire innée dérégulée et le SRC associés au COVID-19 ne sont pas entièrement compris.

Le SARS-CoV-2, comme le SARS-CoV-1, utilise l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) pour infecter les cellules hôtes via sa glycoprotéine de pointe (S). La glycoprotéine SARS-CoV-2 S est un trimère, dans lequel chaque protomère est constitué de 1 260 acides aminés.

La sous-unité S1 de la protéine S est constituée de 672 acides aminés et est organisée en quatre domaines. Ceux-ci incluent le domaine C-terminal (CTD), également connu sous le nom de domaine de liaison au récepteur (RBD), le domaine N-terminal (NTD) et deux sous-domaines de SD1 et SD2. La sous-unité S2 forme la tige et se compose de 588 acides aminés.

Une région connue sous le nom de «galectin-fold» est située dans le NTD du SARS-CoV-2 et présente un degré élevé de similitude structurelle avec la galectine-3 humaine (Gal-3). Gal-3 est capable d’activer diverses cellules immunitaires telles que les monocytes et les macrophages. Par conséquent, il a été proposé que le S1-NTD du SRAS-CoV-2 puisse agir comme Gal-3, ce qui pourrait expliquer les conditions immunologiques observées dans le COVID-19.

Un nouveau Frontières en immunologie étude visant à déterminer si des parties de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 sont capables d’activer des cellules immunitaires innées comme Gal-3.

À propos de l’étude

L’étude actuelle impliquait le couplage de composants protéiques SARS-CoV-2 S recombinants à des puits de plaque de microtitration. Par la suite, des monocytes, des basophiles et des sous-types de cellules dendritiques (DC) ont été isolés à partir d’échantillons de sang prélevés sur des sujets anonymes. Des conditions de co-culture ont été maintenues pour induire la production de cytokines par ces cellules.

Des basophiles, des monocytes et des sous-types de DC ont été ajoutés aux plaques pré-enduites de protéine S, incubés et les surnageants ont été récoltés. Les surnageants ont ensuite été utilisés pour les mesures de cytokines.

Représentation hypothétique de la façon dont l’infection par le SRAS-CoV-2 expose le S1-NTD (et le « pli de la galectine ») sur les cellules épithéliales pour une activation potentielle des monocytes infiltrants. (UNE) L’infection SARS-CoV-2 des cellules épithéliales est initiée avec la liaison de S1-CTD/RBD à ACE2. La sérine protéase, TMPRSS2, exprimée sur les cellules hôtes clive ensuite la protéine de pointe au niveau de la liaison S1/S2. (B) La sous-unité S2 subit des modifications structurelles, servant d’abord à ancrer le virus puis à faciliter son entrée dans la cellule. Il est proposé que l’événement de clivage S1/S2 expose simultanément le S1-NTD, qui s’étend vers l’extérieur alors que le S1-CTD/RBD reste lié à ACE2. (C) Les monocytes/macrophages infiltrants sont ensuite activés pour produire des cytokines liées au COVID via des glycoprotéines de surface cellulaire (par exemple CD147) et/ou des polysaccharides (par exemple Heparan Sulfate) interagissant avec S1-NTD, qui imite EC-Gal-3. Les cytokines indiquées en rouge ont été significativement impactées par la sous-unité S1 dans cette étude.

Résultats de l’étude

Les résultats de l’étude actuelle indiquent que les puits de culture pré-revêtus de S1 ont induit un nombre plus élevé de monocytes par rapport au milieu seul. Les niveaux d’IL-6 se sont avérés 12,5 fois plus élevés que ceux des témoins lorsque les puits étaient recouverts de S1.

Cependant, lorsque les puits ont été recouverts de S2, les niveaux d’IL-6 se sont révélés être deux fois plus élevés que les témoins. Aucune réponse IL-6 n’a été observée dans le cas des cellules basophiles ou des sous-types DC.

Des niveaux plus élevés d’IL-1β et de facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) ont également été induits dans les puits recouverts de la sous-unité S1 dans une plus grande mesure que ceux des puits avec les composants S2 ou S1 / S2 ou les puits non revêtus. L’IL-3, qui s’est avérée augmenter la réponse à l’IL-6, a déclenché la production d’IL-1 β et de TNF- α.

Les DC plasmacytoïdes (pDC) et les DC myéloïdes (mDC) produisent ces cytokines en réponse à l’IL-3 seule. De plus, la production d’IL-10 a été observée dans les cultures de monocytes sériques, bien que les niveaux soient beaucoup plus faibles.

Ainsi, S1 s’est avéré induire la sécrétion du facteur de croissance des colonies de granulocytes (G-CSF) par les monocytes. Cependant, aucune des protéines S ne pouvait induire un autre type cellulaire pour la production d’autres facteurs de croissance. Les protéines S n’ont pas non plus affecté la plupart des IL Th1 et Th2.

La sous-unité S1 s’est également avérée agir sur les monocytes pour produire plusieurs chimiokines telles que CCL4/macrophage inflammatoire protéine 1 bêta (MIP-1b), CCL3/MIP-1a et CXCL10/IP-10. Cependant, la sous-unité S1 était incapable d’induire ces chimiokines à partir des autres types de cellules. En combinaison avec l’IL-3, la sous-unité S2 induit à la fois CCL3/MIP-1a et CCL/MIP-1b à partir de mDC uniquement.

On a constaté que le pli de galectine résidait dans le NTD de la sous-unité S1, tandis que la région CTD/RBD, qui était connue pour se lier à ACE2, n’avait aucun rôle dans l’activation des monocytes. De plus, la protéine de liaison à la galectine-3 (LGALS3BP) a supprimé la production d’IL-6 par les monocytes de manière dose-dépendante.

conclusion

L’étude actuelle démontre que le S1-NTD du SRAS-CoV-2, qui imite Gal-3, est capable d’activer les cellules immunitaires innées, en particulier les monocytes. Par conséquent, le développement d’antagonistes de type Gal-3 ou d’anticorps neutralisants qui ciblent le S1-NTD peut être utile pour prévenir un dysfonctionnement immunitaire inné prolongé et l’apparition d’un SRC qui peut finalement conduire au SDRA.[if–>