Dans une récente étude publiée dans la revue Nature en tant que manuscrit non édité à diffusion anticipée, les chercheurs ont effectué un séquençage génomique complet (WGS) pour déterminer les facteurs contribuant à la maladie critique à coronavirus 2019 (COVID-19).
La maladie grave chez les patients COVID-19 est causée par des lésions pulmonaires immunologiques et des variations génétiques chez l’hôte. L’analyse génomique pourrait permettre le développement de vaccins génétiquement ciblés contre le COVID-19.
Les chercheurs de la présente étude avaient établi une association génétique avec le COVID-19 critique dans leurs travaux précédents utilisant le génotypage par microréseau pour 2 244 patients. L’étude actuelle a été menée pour étendre les découvertes antérieures en incluant des variantes nouvelles et rares.
Étude : Le séquençage du génome entier révèle les facteurs hôtes sous-jacents au Covid-19 critique. Crédit d’image : peterschreiber.media/Shutterstock
À propos de l’étude
Dans cette étude, l’équipe a conduit WGS dans 7.491 patients COVID-19 critiques admis à 224 unités de soins intensifs (USI) et 48.400 personnes de contrôle. Le WGS a été réalisé pour répliquer et découvrir 23 souches virales qui ont considérablement influencé la gravité du COVID-19. De plus, des études d’association à l’échelle du transcriptome (TWAS) et de colocalisation ont été réalisées pour évaluer l’impact de l’expression génomique sur la gravité du COVID-19. TWAS a été menée à l’aide de données d’expression génique (GTExv822) pour le sang total et les tissus pulmonaires, deux tissus affectés par le COVID-19 critique.
Des études d’association à l’échelle du génome (GWAS) ont été menées pour évaluer l’ascendance génétique, y compris les groupes sud-asiatiques, est-asiatiques, européens (EUR), africains et combinatoires. Sur la base des découvertes de GWAS, l’équipe a déduit des ensembles crédibles de souches virales à l’aide de la cartographie fine bayésienne.
Une méta-analyse des statistiques dérivées du gel des données COVID-19 Host Genetics Initiative 6(B2) (HGIv6) et 23andMe, Inc. a été réalisée pour la réplication virale. De plus, l’équipe a utilisé l’agrégation LD pour trouver des souches virales génotypées dans les études de réplication et de découverte. En raison de l’échec de la réplication de deux gènes, les données des patients hospitalisés COVID-19 d’AncestryDNA, UKB, Geisinger Health Systems et Penn Medicine Biobank ont été utilisées pour effectuer une deuxième analyse GWAS.
L’équipe a utilisé HIBAG15 pour étudier la contribution des allèles HLA dans le COVID-19 critique. En outre, une analyse génomique SKAT (test d’association de noyau de séquence de polymorphismes de nucléotides simples) et une évaluation de la charge génétique ont été effectuées pour évaluer les effets de variants rares (fréquence d’allèles mineurs <0,5 %) dans le COVID-19 sévère. Comme HLA a une structure LD compliquée, ils ont évalué la colocalisation uniquement pour HLA-DRB1, une association significative. Ils ont également effectué une randomisation mendélienne basée sur des données résumées généralisées (GSMR) en utilisant les locus de traits quantitatifs protéiques (pQTL) de l'étude INTERVAL pour examiner l'effet génomique sur la gravité du COVID-19.
Résultats
Seize nouvelles associations indépendantes, y compris des variantes de gènes associés à la signalisation de l’interféron (IFN) (PLSCR1, IL10RB), au statut de sécréteur d’antigène de groupe sanguin (FUT2) et à la différenciation des leucocytes (BCL11A). De plus, augmentation de l’expression de la mucine (MUC1) et réduction de l’expression d’une flippase membranaire (ATP11A) dans le COVID-19 critique.
Les chercheurs ont trouvé 22 ensembles de variantes crédibles distinctes de l’ascendance EUR et deux par la méta-analyse trans-ascendance. Les signaux d’association finement cartographiés ont démontré le signal le plus fort à 5q31.1. De plus, 50 % des signaux présentaient des ensembles crédibles comprenant cinq variantes ou moins. Les ensembles crédibles comprenaient une variante faux-sens du facteur 2 de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GMSCF2) qui a été fortement régulée positivement dans le COVID-19 critique dans des études précédentes.
Des mutations faux-sens délétères ont été détectées aux signaux, à 9p21.3 et 3q24, qui ont un impact sur IFNA10 et PLSCR1, respectivement. Bien que les signaux provenant d’une fréquence d’allèle mineur variant rare (MAF) supérieure à 0,02 % aient également été cartographiés avec précision, aucune variante supplémentaire n’a été incluse dans les principaux ensembles crédibles. La stratification par âge (inférieur ou supérieur à 65 ans) a démontré un signal au site 3p21.31 dans l’ascendance EUR avec un impact nettement plus fort parmi la population plus jeune, quel que soit son sexe.
Plus de 20 associations significatives détectées dans l’analyse GWAS ont été répliquées. Les deux signaux non réplicatifs correspondaient au locus de l’antigène leucocytaire humain (HLA) et à des variants rares. Cependant, aucune association significative n’a été trouvée entre le fardeau des variantes rares et le COVID-19 critique. La principale variante du site HLA, rs9271609, était située près des origines des gènes HLA-DRB1 et HLA-DQA1, et seul l’allèle HLA-DRB1 * 04: 01 a atteint une signification à l’échelle du gène. Cependant, la colocalisation de HLA-DRB1 n’était pas significative selon l’analyse TWAS. Néanmoins, les signaux de 16 gènes sont substantiellement colocalisés avec la susceptibilité.
L’analyse GSMR a indiqué que, sur les 16 associations substantielles protéomiques, huit ont été répliquées de manière significative dans un ensemble de données externes. De plus, la randomisation mendélienne a fourni des preuves génomiques d’un rôle causal pour l’activation plaquettaire (PDGFRL) et les facteurs de coagulation (F8) dans le COVID-19 critique.
Les résultats de l’étude ont démontré des associations génétiques avec des signaux distincts au niveau de leurs loci associés, impliquant de nouveaux mécanismes biologiques sous-jacents du COVID-19 sévère. De plus, une signalisation IFN réduite était associée à une maladie grave. Les thérapies ciblées sur ces mutations génétiques et ces altérations immunologiques pourraient fournir de nouvelles stratégies pour atténuer le COVID-19.
