Une étude récente publiée sur medRxiv* Le serveur de préimpression a découvert des empreintes d’anticorps fortement corrélées à l’immunopathologie de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) à l’aide d’une nouvelle approche d’identification des épitopes des cellules B. Ils ont également suggéré que la protéine membranaire du SRAS-CoV-2 était un antigène pathologique indépendant des cellules T.
Sommaire
Arrière plan
Les anticorps peuvent avoir des effets neutres, bénéfiques ou nocifs. Par conséquent, la résolution d’un répertoire d’anticorps à ses épitopes cibles pourrait aider à comprendre la variation de la vulnérabilité aux maladies infectieuses. Néanmoins, la caractéristique tridimensionnelle (3D) des contacts anticorps-épitope limite la découverte de cibles significatives.
En raison de leur simplicité moléculaire, les épitopes de lymphocytes B dits linéaires, avec un fragment peptidique continu capable de fixer un anticorps, peuvent être identifiés en utilisant des techniques à haut débit. Néanmoins, ceux-ci représentent une petite partie du répertoire total, la majorité étant censée représenter des anticorps inefficaces qui se lient uniquement à des protéines décomposées au lieu de protéines intactes exposées à des agents pathogènes actifs.
Les technologies in silico remplacent les approches expérimentales de recherche d’épitopes linéaires, car elles prévoient où les épitopes discontinus seraient situés dans la structure d’une protéine. Pourtant, aucune de ces techniques n’a fait d’effort pour déterminer si un ensemble minimalement adéquat de résidus peut récapituler les épitopes projetés.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les scientifiques ont décrit et vérifié expérimentalement une technique de calcul et une voie de biologie synthétique pour découvrir des épitopes structurellement stables et fonctionnellement significatifs du protéome du SRAS-CoV-2.
L’équipe a établi une approche thermodynamique informatiquement compétente pour estimer les régions d’une protéine qui peuvent générer des peptides stables, c’est-à-dire ceux qui contiennent de 10 à 100 acides aminés. L’objectif était de trouver des séquences qui, lorsqu’elles sont produites sous forme de peptides, adoptent très probablement des conformations 3D identiques à leur contexte dans la protéine pleine longueur.
L’approche actuelle a tenté d’enrichir des peptides putatifs pour des épitopes qui, selon les auteurs, ont de bonnes chances d’être immunodominants et fonctionnellement significatifs car ils ont été exposés aux protéines complètes et étaient susceptibles de rester dans les débris. L’efficacité de l’expérience a été augmentée en évitant la synthèse de peptides désordonnés et en éliminant les peptides stables n’adoptant pas leur structure native.
En outre, le protéome du SRAS-CoV-2 a été soumis à la méthode nouvellement développée des chercheurs, et les efforts ont été vérifiés en profilant le répertoire d’anticorps dans des groupes cliniques indépendants enrôlés au sein du National Health Service (NHS) du Royaume-Uni (UK). Étant donné que la gravité de l’infection varie et que les anticorps étaient à la fois un prédicteur critique de l’immunité contre le virus et une source de préjudice, le SRAS-CoV-2 était une option prometteuse pour découvrir des cibles à la fois bénéfiques et néfastes.
Résultats
Les scientifiques ont découvert plusieurs épitopes portant des corrélations cliniquement et immunologiquement significatives du protéome du SRAS-CoV-2 via des méthodes informatiques et des voies de protéines de fusion de biologie synthétique développées dans l’étude. Ils ont découvert qu’un prédicteur majeur de l’immunopathologie aiguë de la maladie CoV 2019 (COVID-19) était une réaction soutenue d’immunoglobuline M (IgM) avec une réponse IgA/IgG minimale à un épitope à l’extrémité N-terminale extra-virion de la protéine membranaire.
L’une des fortes corrélations de COVID-19 sévère identifiée à ce jour, la connexion rapportée pour les IgM M1 dans l’étude, était plus robuste que l’âge et n’était liée ni à l’âge ni au sexe. Les anticorps anti-interféron et le COVID-19 sévère ont tendance à être présents chez les patients qui n’ont jamais connu d’infections virales sévères auparavant. L’équipe émet l’hypothèse que les réponses M1 TI pourraient jouer un rôle dans l’environnement initial des cytokines et la réaction immunitaire qui illustrent l’effondrement spécifique du SRAS-CoV-2 de la tolérance au cours d’une maladie grave, y compris chez les personnes présentant d’autres lymphocytes préexistants présumés autoréactifs, comme ceux antagonistes à l’interféron de type 1.
Enfin, les chercheurs ont découvert qu’une petite cohorte de COVID longs variés mais bien phénotypés comprenait environ un tiers des sujets présentant des réactions IgM persistantes à l’antigène de la protéine membranaire. L’IgM M1 soutenue était distinctive chez 11 %, soit 22 sur 200, des donneurs de sang dans les deux à six mois suivant l’infection, alors que la séroréversion IgM s’était déjà produite pour d’autres épitopes. À une moyenne de 420 jours suivant l’infection par le SRAS-CoV-2, 30 %, soit 9 sur 30, des personnes atteintes de longue COVID ont montré des signes de persistance à long terme.
conclusion
Dans l’ensemble, la technique de calcul décrite dans la recherche actuelle vise à augmenter considérablement l’efficacité de la découverte d’épitopes fonctionnellement significatifs en prenant initialement en compte la stabilité structurelle des peptides. Les auteurs pensaient que la méthode actuellement illustrée pourrait avoir une large gamme d’applications, telles que la conception de vaccins peptidiques.
L’équipe a découvert des tendances d’anticorps liés à l’immunopathologie, consistant en une réaction IgM non isotypique vers un épitope de protéine membranaire fortement corrélé au COVID-19 sévère du protéome du SRAS-CoV-2. Ils ont suggéré que le processus était une stimulation des lymphocytes B T-indépendants et ont constaté que les personnes atteintes d’un long COVID, en particulier celles qui souffrent de dépression et de fatigue, avaient des réponses qui se poursuivaient pendant plus d’un an. Les scientifiques ont noté que les résultats actuels pourraient avoir un impact sur les réactions cliniques et de santé publique continues à la pandémie de COVID-19.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
