Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de prétirage, les chercheurs ont évalué les conséquences neuro-pathophysiologiques de l’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), en particulier les séquelles post-aiguës du SRAS-CoV-2 (PASC) chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (MA).
Sommaire
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont collecté la zone Broadman 9 (BA9 corticale) et les formations hippocampiques (HF), les régions du système nerveux central (SNC) les plus significatives dans la MA, de quatre cas de SRAS-CoV-2, quatre cas de MA, et quatre autopsies non-SARS-CoV-2 ou AD effectuées à la banque de cerveaux de neuropathologie et au CoRE de recherche du mont Sinaï à New York, aux États-Unis. L’équipe a comparé les réponses transcriptionnelles et cellulaires dans ces deux régions du cerveau, profondément impliquées dans les fonctions cognitives et émotionnelles, à des cas neurologiques appariés selon l’âge et le sexe.
Chaque cohorte d’étude comprenait un nombre égal d’hommes et de femmes appariés selon l’âge, avec un âge moyen de 79,6 ans. L’équipe a confirmé l’infection par le SRAS-CoV-2 par amplification en chaîne par polymérase-transcription inverse diagnostique (RT-PCR). Au sein des groupes AD infectés par le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV-2, tous les patients étaient symptomatiques, admis à l’hôpital et ont reçu une supplémentation en oxygène. Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer infectée par le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV-2 sont décédés en moyenne 27 et 32 jours après le début de la maladie, respectivement. L’équipe a également collecté et testé des échantillons de sang de ces patients [e.g., for C-reactive protein (CRP)]dont les résultats ont indiqué une maladie grave à coronavirus 2019 (COVID-19).
De même, tous les individus AD avaient des scores ABC post-mortem indicatifs de AD, où A est une mesure du dépôt de bêta-amyloïde. De même, les scores B et C sont des mesures de la dégénérescence neurofibrillaire basées sur le score de Braak et Brook et les plaques neuritiques décrites par le Consortium pour établir un registre pour le diagnostic de la MA (CERAD), respectivement.
Pour chaque cas, l’équipe a utilisé un hémisphère cérébral pour fabriquer des tissus enrobés de paraffine fixés au formol (FFPE) et a congelé les autres pour générer des blocs fraîchement congelés. Ils ont utilisé le premier pour la microscopie et la région plus tard pour le séquençage. Tous les prélèvements de tissus ont été conformes aux directives de l’Institutional Review Board (IRB).
Les chercheurs ont collecté, homogénéisé et traité tous les échantillons de tissus cérébraux pour collecter l’acide ribonucléique (ARN) total. De même, ils ont coupé des coupes de tissu cérébral FFPE de 6 µm sur un microtome Leica pour les analyses d’immunohistochimie (IHC). Les analyses IHC ont mis en évidence l’activation microgliale via la présence ou l’absence du facteur inflammatoire de l’allogreffe 1 (Iba 1), de la nucléocapside SARS-CoV-2 (N) et de l’intégrité vasculaire, évaluée via la sous-unité du facteur 1 inductible par l’hypoxie (HIF-1α) . Les chercheurs ont utilisé des noyaux colorés à l’hématoxyline pour quantifier le nombre total de cellules microgliales et celles dont l’intensité du Vector Red est supérieure à un seuil rigoureux (Iba-1+). Ils ont rapporté la fréquence de la microglie en pourcentage du nombre total de noyaux dans la section de tissu évaluée.
Résultats de l’étude
Par rapport aux cerveaux de contrôle neurologique, la microglie dans les cas de MA infectés par la MA, le SRAS-CoV-2 et le SRAS-CoV-2 était plus nombreuse, accumulée autour des vaisseaux sanguins et présentait des processus rétractés et épaissis et des somas élargis, suggérant des facteurs au niveau de la BHE pourrait participer à l’activation microgliale. Les chercheurs ont trouvé des nodules microgliaux dans tous les groupes, mais ils semblaient plus gros et plus fréquents chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 que dans les groupes AD et témoins. De plus, le SRAS-CoV-2 semblait limité à l’endothélium et ne co-localisait pas avec Iba-1 ou la protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), suggérant que ni la microglie ni les astrocytes n’abritaient les virions infectieux.
La quantification non biaisée a révélé une augmentation globale de la microglie dans le HF et le BA9 cortical des trois groupes d’étude. Cependant, cette augmentation était statistiquement significative dans l’insuffisance cardiaque des cas de MA ; et à la fois HF et BA9 cortical des cas de MA infectés par le SRAS-CoV-2. De même, les deux régions du cerveau ont montré une fréquence accrue de lésions nodulaires avec une infection par le SRAS-CoV-2, avec et sans AD. Cependant, cette augmentation était également statistiquement significative dans les cas de MA infectés par le SRAS-CoV-2.
Indépendamment du statut AD, les individus infectés par le SRAS-CoV-2 avaient des niveaux de HIF-1α significativement régulés positivement dans les mêmes régions du cerveau. La formation de nodules de microglie est présente dans d’autres maladies neurodégénératives et infections virales, telles que la sclérose en plaques (SEP) et le virus de l’herpès simplex (HSV). De même, les patients atteints de MA infectés par le SRAS-CoV-2 présentaient des altérations morphologiques nodulaires dans le cerveau dues à des modifications de la distribution des cellules microgliales, reflétées par l’augmentation d’Iba 1.
En outre, la formation nodulaire accrue dans les cas de MA infectés par le SRAS-CoV-2 a entraîné une augmentation de la signalisation du récepteur de type péage (TLR) et une régulation à la hausse des gènes de l’inflammasome. Cela a conduit à la stimulation des lymphocytes T et à la destruction des neurones, suggérant que le SRAS-CoV-2 a favorisé davantage la neuroinflammation dans la MA, ce qui a probablement fait progresser la progression et la gravité de la maladie du SNC chez ces personnes. Conformément aux découvertes de Zhou et al., les chercheurs ont également trouvé un chevauchement significatif des monocytes et des marqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) dans les groupes AD et SARS-CoV-2.
Une autre grande étude rétrospective sur des patients de 65 ans ou plus a révélé que les patients atteints du SRAS-CoV-2 présentaient un risque accru de nouveau diagnostic de MA dans l’année suivant le diagnostic de COVID-19, le risque le plus important étant observé chez les 85 ans et plus . Le SRAS-CoV-2 favorise une inflammation préexistante dans le cerveau, due au vieillissement « normal », et fait progresser la progression de la MA. En outre, les chercheurs ont noté des changements dans la régulation transcriptionnelle des voies solubles du récepteur de la protéine d’activation du facteur sensible au N-éthylmaléimide (SNARE) et du facteur de croissance nerveuse (NGF), suggérant une santé et une fonction neuronales altérées, ayant vraisemblablement un impact négatif sur les fonctions cognitives. Ils ont également observé des dommages potentiels au système vasculaire via une régulation accrue du HIF-1α, de la signalisation des intégrines et de la signalisation de l’IL-8.
La protéine SARS-CoV-2 N est restée limitée à l’endothélium, suggérant que la propagation hématologique du SARS-CoV-2 vers le SNC a induit une inflammation généralisée dans le cerveau bien qu’elle ne s’étende pas aux neurones du cortex BA9 et HF. Une autre observation intrigante de l’étude actuelle était que le SRAS-CoV-2 avait un impact sur le dysfonctionnement cognitif même lorsqu’il restait non détecté dans les neurones. Le SRAS-CoV-2 a utilisé le récepteur déclenchant exprimé sur l’activation des cellules myéloïdes 1 (TREM1) du domaine pyrine de la famille NLR contenant l’inflammasome 3 (NLRP3). Le clivage de la pro-caspase 1 et l’activation ultérieure de l’IL-1β, de l’IL-18 et de la formation de pores de la gasmerdine D dans les cellules ont finalement conduit à la pyroptose. Des études ont rapporté l’activation de NLRP3 dans la MA et le COVID-19, et la formation de nodules microgliaux observée dans ces cas a soutenu la même chose.
conclusion
La présente étude a démontré que l’infection par le SRAS-CoV-2 favorisait des caractéristiques physiopathologiques similaires dans les régions corticales BA9 et HF comme dans les cas de MA. Il a également peut-être exacerbé la physiopathologie préexistante de la MA. Cependant, il a récapitulé les modèles neuro-inflammatoires transcriptionnels et cellulaires de type AD déclenchés par le SRAS-CoV-2 dans un court laps de temps. Il serait intéressant de déchiffrer comment le SARS-CoV-2 impacte la cognition à long terme. L’augmentation observée de la formation nodulaire dans les cas de MA infectés par le SRAS-CoV-2 met également en évidence la nécessité de déterminer les effets synergiques potentiels de la MA et du SRAS-CoV-2 au niveau fonctionnel.
En conclusion, au cours du COVID-19 et de la MA, des voies et processus neuro- et immuno-inflammatoires similaires, notamment ceux impliqués dans la cognition, ont été affectés, ce qui explique les conséquences neuro-pathophysiologiques observées au cours du PASC, telles que le brouillard cérébral et la perte de mémoire.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
