Marcela Maus, MD, PhD, directrice du programme d'immunothérapie cellulaire et présidente de Paula J. O'Keeffe dotée du Mass General Cancer Center, est l'auteur senior et Stefanie Bailey, PhD, Hana Takei et Giulia Escobar, PhD of the Krantz Family Center for Cancer Research at Massachusets General Hospital Are Co-Lead Author of a article publié dans la médecine scientifique, « Ifn-G-Hospital Authors of a article Publié dans Science Translations, » Ifn-G-Hospitant Auto-Author of a article Publié dans la médecine scientifique, « IFN-GO-REFIST Authors of a article Publié dans Science Translational Meeter Les cellules CD28 CAR-T démontrent une survie, une efficacité et une durabilité accrues dans plusieurs modèles tumoraux murins. «
Q: Comment résumeriez-vous votre étude pour un public profane?
Les cellules du récepteur de l'antigène chimérique (CAR) -T sont une thérapie cancer prometteuse qui sont fabriquées à partir des propres cellules T du patient, qui sont reprogrammées pour lutter contre leur cancer. L'une des limites de la thérapie des cellules CAR-T est la capacité de ces cellules à survivre assez longtemps pour cibler toute la tumeur.
Une fois injectés dans le patient, les cellules CAR-T ont tendance à se développer rapidement lorsqu'ils deviennent activés par les cellules tumorales, mais finissent par mourir en raison d'un processus naturel appelé la mort cellulaire induite par l'activation.
Nous avons découvert un moyen de modifier les cellules CAR-T afin qu'ils puissent partiellement éviter la mort cellulaire induite par l'activation, ce qui leur permet de vivre plus longtemps et de mieux combattre la tumeur.
Q: Sur quelle question enquêtiez-vous?
Cette étude a été une suite de nos études publiées précédemment où nous avons constaté que l'infG était nécessaire pour que les cellules CAR-T tuent les cellules tumorales solides, mais pas les cancers du sang.
L'IFNG est une cytokine libérée des cellules CAR-T (et des cellules T normales) lorsqu'elles deviennent activées qui induisent l'inflammation. Si trop d'IFNG est libéré, cela peut provoquer des toxicités chez les patients. Par conséquent, nous avons créé des cellules CAR-T qui n'ont pas libéré d'IFNG.
Dans les cancers sanguins, cela a entraîné une diminution de l'inflammation sans affecter la façon dont les cellules CAR-T tuent la tumeur. Cependant, dans les tumeurs solides, les cellules CAR-T qui n'ont pas libéré IFNG n'ont pas également tué les cellules tumorales.
Dans les deux cas, les cellules CAR-T ne libérant pas IFNG avaient tendance à se développer davantage et à vivre plus longtemps – deux caractéristiques qui seraient avantageuses pour l'efficacité des cellules CAR-T.
Dans cette étude, nous avons créé des cellules CAR-T qui libèrent toujours l'IFNG (pour maintenir leur capacité à tuer des tumeurs solides) mais continuer à se développer plus et à vivre plus longtemps, comme s'ils ne libéraient pas d'IFNG.
Q: Quelles méthodes ou approche avez-vous utilisées?
Nous avons utilisé CRISPR / CAS9 pour éliminer l'expression du récepteur IFNG (IFNGR) dans les cellules CAR-T. Sans ce récepteur, l'IFNG n'a aucun moyen de signaler la cellule CAR-T.
Nous avons utilisé des cellules T de donneurs sains pour fabriquer les cellules CAR-T IFNGR-knockout et examiné leur fonction en réponse aux lignées cellulaires cancéreuses dans un plat.
Nous avons également injecté ces cellules CAR-T chez des souris avec des tumeurs pour démontrer leur persistance et leur fonction améliorées dans un modèle préclinique.
Q: Qu'avez-vous trouvé?
Nous avons constaté que le retrait de l'IFNGR dans les cellules CAR-T augmentait leur expansion, leur persistance et leur activité anti-tumorale dans les plats et les modèles de souris, améliorant leur efficacité et leur durabilité.
Les cellules CAR-T qui n'ont pas pu répondre à la signalisation IFNG ont subi moins de mort cellulaire après l'activation – c'est-à-dire la suppression de l'IFNGR empêchant les cellules CAR-T de bloquer.
Dans l'ensemble, cela a conduit à l'augmentation de l'efficacité et de l'expansion des cellules CAR-T dans plusieurs modèles de tumeurs solides.
Q: Quelles sont les implications?
Ces résultats suggèrent que le retrait de l'IFNGR des cellules CAR-T améliorerait leur efficacité pour cibler tout type de tumeur en prolongeant leur survie et en leur permettant de tuer plus de cellules cancéreuses.
Q: Quelles sont les prochaines étapes?
Nous espérons initier un essai clinique de ces cellules CAR-T chez les patients atteints de tumeurs solides, soit en collaboration avec une entreprise, soit en tant qu'effort de spin-out.
Paternité: In addition to Maus, Bailey, Takei and Escobar, other authors from Mass General Brigham include Michael C. Kann, Amanda A. Bouffard, Tamina Kienka, Valentina M. Supper, Alexander Armstrong, Diego Salas-Benito, Merle K. Phillips, Filippo Birocchi, Sonika Vatsa, Harrison Silva, Irene Scarfò, Marc Wehrli, Korneel Grauwet, Eli P. Darnell, Charlotte E. Graham, Mark B. Leick, Felix Korell et Trisha R. Berger.
