Le professeur Mark Cragg parle àMa Cliniquede ses recherches qui consistent à transformer les médicaments auto-immunitaires en traitements anticancéreux.
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Pourquoi avez-vous choisi de rechercher des médicaments auto-immunitaires et des traitements contre le cancer?
Je m'intéresse à l'immunothérapie, à l'utilisation du système immunitaire pour traiter la maladie, et souvent le cancer et l'auto-immunité sont les deux côtés de la médaille, un côté où le système immunitaire est supprimé et l'autre où il est trop actif.
Comprendre l'un aide généralement à comprendre l'autre.
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Quelles sont les options de traitement actuelles disponibles pour l'auto-immunité et le cancer?
Il existe de nombreux traitements variés allant des stéroïdes, de la chimiothérapie, des médicaments ciblés sur les petites molécules ainsi que des produits biologiques tels que les anticorps, ce qui est mon objectif principal.
Qu'est-ce que le CD40?
Le CD40 est un récepteur exprimé à la surface cellulaire de plusieurs types de cellules immunitaires, connu sous le nom de cellules présentatrices d'antigène (APC) telles que les cellules B et les cellules dendritiques.
Il fait partie de la super-famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFRSF) et est essentiel pour l'initiation et la régulation de l'immunité adaptative.
L'interaction entre le CD40 et son ligand endogène CD40L est essentielle pour monter une réponse immunitaire efficace contre les agents pathogènes exogènes et les tumeurs d'origine naturelle.
Comment son rôle diffère-t-il dans l'auto-immunité et le cancer?
La surstimulation du CD40 est impliquée dans divers syndromes auto-immuns tels que le lupus et la colite ainsi que le rejet de greffe, entraînant une stimulation des lymphocytes B et T conduisant à une activation inappropriée et à la destruction des tissus.
En revanche, la sous-stimulation CD40 réduit l'activation des CPA et réduit la génération et l'expansion des cellules T CD8 + qui contrôlent les tumeurs.
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Comment ces médicaments anticorps affectent-ils la voie immunitaire CD40 dans l'auto-immunité?
Les médicaments utilisés en auto-immunité sont conçus pour bloquer l'interaction entre le CD40 et son ligand (ligand CD40; CD40L). Cela empêche la signalisation immunitaire dans l'APC, réduisant l'activation immunitaire.
Dans vos recherches, vous avez développé un anticorps antagoniste CD40 qui pourrait être utilisé pour traiter le cancer, comment avez-vous procédé?
Nous n'avons pas développé cet anticorps – il avait déjà été développé et utilisé en clinique pour traiter l'auto-immunité.
Nous avons simplement utilisé les séquences de la région V pour produire une série d'anticorps modifiés qui différaient dans leurs domaines Fc – affichant des isotypes IgG1, 2 ou 4 humains.
Nous avons ensuite exploré comment ces anticorps modifiaient les réponses immunitaires, montrant que les anticorps hIgG1 et 4 réduisaient la stimulation immunitaire tandis que l'anticorps hIgG2 faisait le contraire et augmentait les réponses immunitaires.
Qu'avez-vous appris d'autre sur le mécanisme du CD40 dans votre recherche?
Nous avons appris à quel point le simple changement du domaine Fc peut être transformateur pour la fonction de l'anticorps; convertir un anticorps «bloquant» en un anticorps super-actif.
Nous avons également souligné que cette propriété de l'isotype hIgG2 est indépendante de FcgR et est liée à sa région de charnière unique qui permet un réarrangement des disulfures.
L'antagoniste converti a montré une synergie antitumorale curative avec la thérapie cellulaire et les stratégies de vaccination.
Pourquoi ce médicament anticorps pourrait-il être plus efficace pour traiter le cancer que les autres thérapies par anticorps CD40 actuellement utilisées?
Premièrement, il a été plus actif pour stimuler les réponses immunitaires dans nos différents tests que l'anticorps le plus actif actuellement disponible dans la clinique. De plus, nous pensons que la chose vraiment excitante est qu'elle ne nécessite pas d'interaction avec les récepteurs Fc pour son activité, contrairement à d'autres anticorps.
L'expression des récepteurs Fc est variable selon les personnes et les tumeurs, ce qui peut expliquer pourquoi certaines personnes répondent ou ne répondent pas à ces médicaments.
En générant un anticorps-médicament qui ne nécessite pas de récepteurs Fc, nous espérons pouvoir obtenir de fortes réponses chez plus de patients.
Croyez-vous que cet anticorps pourrait aider à transformer la vie de nombreuses personnes atteintes de cancer? Y a-t-il d'autres conditions auxquelles vous pourriez appliquer vos recherches?
Nous espérons que ce médicament et d'autres comme celui-ci pourraient aider à ouvrir la voie à des traitements plus efficaces.
Nous espérons que cette recherche pourrait potentiellement s'appliquer à la vaccination, car nous pouvons également stimuler les réponses des anticorps aux antigènes étrangers avec ce médicament.
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Quelles sont les prochaines étapes à suivre avant de pouvoir utiliser ce traitement dans les hôpitaux?
Premièrement, des expériences plus approfondies pour évaluer la meilleure façon de délivrer le médicament. Ensuite, nous devons effectuer les premières études humaines habituelles, en évaluant d'abord la sécurité et en trouvant une dose sûre et efficace avant qu'elle puisse progresser à utiliser chez les patients.
Quelles sont les prochaines étapes de votre recherche?
Nous voulons vraiment savoir POURQUOI cet anticorps est si actif.
Qu'est-ce que cela fait au récepteur? Comment se regroupe-t-il? La signalisation qu'elle évoque est-elle qualitativement ou quantitativement différente?
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d'informations?
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- Vonderheide, R. H. (2019). CD40 Agonist Antibodies in Cancer Immunotherapy. Annu Rev Med.
À propos du professeur Mark Cragg
Mark Cragg est professeur de biologie expérimentale du cancer en sciences du cancer à la Faculté de médecine de l'Université de Southampton. Il a obtenu son doctorat. en 1998 et a fait ses études postdoctorales à Southampton avec Martin Glennie et à Melbourne avec Andreas Strasser avant de créer son propre groupe en 2007.
Ses recherches portent sur la façon dont la thérapeutique entraîne une régression tumorale en mettant l'accent sur les anticorps et les petites molécules. Il a étudié de nombreux agents thérapeutiques différents tels que le rituximab, le bexxar, l'imatinib, le géfitinib, le cetuximab et Tarceva et a été impliqué dans le développement et la compréhension de réactifs anticorps de nouvelle génération tels que l'ofatumumab et l'obinutuzumab, ainsi que des anticorps de première classe tels que comme BI-1206.
Tout au long de la stratégie entreprise est hautement translationnelle avec un cycle itératif entre les expériences in vitro, les systèmes de modèles in vivo appropriés et le matériel clinique primaire.
