Un ancien antibiotique pourrait fournir une protection indispensable contre les infections bactériennes multirésistantes, selon une nouvelle étude publiée le 16 maie dans la revue en libre accès PLOS Biologie par James Kirby de la Harvard Medical School, aux États-Unis, et ses collègues. Cette découverte pourrait offrir une nouvelle façon de lutter contre les infections difficiles à traiter et potentiellement mortelles.
Étude : La streptothricine F est un antibiotique bactéricide efficace contre les bactéries gram-négatives hautement résistantes aux médicaments qui interagissent avec la sous-unité 30S du ribosome 70S. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
La nourséothricine est un produit naturel fabriqué par un champignon du sol, qui contient plusieurs formes d’une molécule complexe appelée streptothricine. Sa découverte dans les années 1940 a suscité de grands espoirs en tant qu’agent puissant contre les bactéries Gram-négatives, qui, en raison de leur épaisse couche protectrice externe, sont particulièrement difficiles à tuer avec d’autres antibiotiques. Mais la nourséothricine s’est avérée toxique pour les reins et son développement a été abandonné. Cependant, l’augmentation des infections bactériennes résistantes aux antibiotiques a stimulé la recherche de nouveaux antibiotiques, ce qui a conduit Kirby et ses collègues à revoir la nourséothricine.
La streptothricine-F (sphères jaunes) liée à l’ARNr 16S (vert) du ribosome bactérien empiète sur le site de décodage où l’ARNt (violet) se lie au codon de l’ARNm (bleu). Cette interaction conduit à l’infidélité de la traduction (séquences protéiques brouillées) et à la mort résultante de la cellule bactérienne. L’image a été créée par superposition de PDB 7UVX contenant de la streptothricine-F (ce manuscrit) avec PDB 7K00 contenant de l’ARNm et de l’ARNt du site A (réf DOI : 10.7554/eLife.60482). Crédit d’image : James Kirby (CC-BY 4.0, https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/); Zoe L Watson et al., 2023, eLife, CC-BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)
Les premières études sur la nourséothricine souffraient d’une purification incomplète des streptothricines. Des travaux plus récents ont montré que les formes multiples ont des toxicités différentes, avec une, la streptothricine-F, nettement moins toxique tout en restant très active contre les agents pathogènes multirésistants contemporains. Ici, les auteurs ont caractérisé l’action antibactérienne, la toxicité rénale et le mécanisme d’action de formes hautement purifiées de deux streptothricines différentes, D et F. La forme D était plus puissante que la forme F contre les entérobactéries résistantes aux médicaments et d’autres espèces bactériennes, mais a causé toxicité rénale à faible dose. Les deux étaient hautement sélectifs pour les bactéries Gram-négatives.
En utilisant la cryo-microscopie électronique, les auteurs ont montré que la streptothricine-F se liait largement à une sous-unité du ribosome bactérien, ce qui explique les erreurs de traduction que ces antibiotiques sont connus pour induire dans leurs bactéries cibles. Fait intéressant, l’interaction de liaison est distincte des autres inhibiteurs connus de la traduction, ce qui suggère qu’elle peut trouver une utilisation lorsque ces agents ne sont pas efficaces.
« Sur la base d’une activité unique et prometteuse », a déclaré Kirby, « nous pensons que l’échafaudage de la streptothricine mérite une exploration préclinique plus approfondie en tant que thérapeutique potentielle pour le traitement des agents pathogènes à Gram négatif multirésistants. »
Kirby ajoute: « Isolé en 1942, la streptothricine a été le premier antibiotique découvert avec une puissante activité gram-négative. Nous constatons que non seulement son activité est puissante, mais qu’elle est très active, les agents pathogènes multirésistants contemporains les plus résistants et fonctionne par un mécanisme unique à l’inhibition de la synthèse des protéines. »
