Des chercheurs aux États-Unis ont démontré le potentiel d’un anticorps monoclonal pour éclairer la conception de vaccins pan-coronavirus qui pourraient empêcher le déclenchement de futures pandémies telles que la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).
L’équipe du Fred Hutchinson Cancer Research Center de Seattle, Washington et du Scripps Research Institute de La Jolla, en Californie, avait déjà montré que l’anticorps – appelé CV3-25 – neutralise la variante B.1.351 (bêta) du syndrome respiratoire aigu sévère. coronavirus 2 (SRAS-CoV-2).
De plus, l’anticorps a neutralisé le SRAS-CoV-1 et a affiché une liaison réactive croisée avec des protéines recombinantes dérivées des coronavirus humains OC43 et HKU.
Maintenant, Andrew McGuire et ses collègues ont également montré que le CV3-25 neutralise également les variantes préoccupantes B.1.1.7 (alpha), B.1.617.2 (delta) et P.1 (gamma) du SRAS-CoV-2. comme un coronavirus de chauve-souris de type SRAS-CoV avec un potentiel de propagation zoonotique (de l’animal à l’homme).
L’équipe rapporte que l’anticorps se lie à un peptide linéaire conservé dans la région tige-hélice des protéines de pointe du sarbecovirus. Sarbecovirus fait référence au sous-genre viral qui comprend le SARS-CoV-1 et le SARS-CoV-2, et la protéine de pointe est la principale structure de surface que les coronavirus utilisent pour se lier aux cellules hôtes et les infecter.
L’étude a révélé que CV3-25 se lie à un épitope dans l’hélice de la tige qui est distinct de ceux d’autres anticorps monoclonaux qui ciblent cette région.
« Ainsi, CV3-25 définit un nouveau site de vulnérabilité au sarbecovirus qui informera le développement d’un vaccin pan-coronavirus », écrit McGuire et ses collègues.
Une version pré-imprimée du document de recherche est disponible sur le site bioRxiv* serveur, tandis que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Sommaire
Trois coronavirus hautement pathogènes sont apparus dans les populations humaines ce siècle
Au cours des deux dernières décennies, trois coronavirus hautement pathogènes sont apparus dans les populations humaines et ont causé une morbidité et une mortalité importantes. Le plus courant et le plus répandu d’entre eux est le SARS-CoV-2, suite à l’émergence du SARS-CoV-1 en Chine en 2002 et du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS) en Arabie saoudite en 2012.
« Le fait que le SRAS-CoV-2 soit le troisième coronavirus hautement pathogène à avoir causé des pertes importantes de vies humaines au cours des deux dernières décennies suggère que les futures épidémies de coronavirus sont plausibles, voire inévitables », ont déclaré les chercheurs. « En raison de la grande diversité génétique des coronavirus, du large éventail d’hôtes animaux et du potentiel de transmission zoonotique, il existe un besoin de vaccins et d’agents thérapeutiques pouvant prévenir ou limiter les futures épidémies. »
En savoir plus sur le processus d’infection par le coronavirus
L’infection par le coronavirus est médiée par la protéine de pointe virale, qui est composée de deux sous-unités distinctes. La sous-unité S1 contient le domaine N-terminal (NTD) et le domaine de liaison au récepteur (RBD) qui interagit avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 du récepteur de la cellule hôte (ACE2). Le domaine S2 contient la machinerie requise pour la fusion de la cellule hôte et des membranes virales.
Les anticorps neutralisants induits par la vaccination contre le SRAS-CoV-2 ou l’infection naturelle sont un important corrélat de protection contre une infection ultérieure par le coronavirus. Les cibles principales de ces anticorps neutralisants sont le RBD et le NTD au sein de la sous-unité S1.
(A) Structure de CV3-25 Fab lié au peptide d’hélice de tige. CV3-25-peptide montré dans une structure en ruban avec une représentation de surface mAb montrée en transparence. La chaîne lourde CV3-25 est représentée en vert et la chaîne légère en cyan. Le peptide est représenté en orange. (B) Détails des interactions entre le Fab et le peptide. Les régions déterminantes complémentaires (CDR) sont étiquetées et colorées comme indiqué. Les liaisons hydrogène entre les résidus Fab et le peptide sont représentées par des lignes noires en pointillés. (C) Parcelles de surface enterrée (BSA) de chaque résidu Fab interagissant avec le peptide et un alignement de séquence avec le gène V correspondant. Les CDR sont étiquetés et codés par couleur pour correspondre à la structure indiquée en B. Les résidus engagés dans une liaison hydrogène ou un pont salin sont marqués d’un « H » ou d’un « S », respectivement. (D) Tracé de balayage à l’alanine de la région de l’hélice de la tige qui lie CV3-25. La liaison du CV3-25 aux peptides linéaires correspondant aux acides aminés 1153-1167 du pic SARS-CoV-2, où chaque acide aminé a été substitué par l’alanine a été mesurée par ELISA. L’absorbance à 450 nm résultant de l’ajout de 1,25 µg de CV3-25 est indiquée. Chaque point représente une réplique technique de trois expériences indépendantes menées en double. Les titrages complets sont illustrés à la figure S1. (E) Tracé de la BSA de chaque résidu peptidique de l’hélice de tige.
Cependant, en raison de la variabilité des séquences de pointes à travers les coronavirus, les anticorps monoclonaux dirigés contre le RBD et les NTD sont souvent spécifiques du virus.
« Même au sein du même coronavirus, les variants mutants peuvent échapper à la neutralisation par les anticorps monoclonaux et les sérums polyclonaux », expliquent McGuire et ses collègues. « En effet, les mutations trouvées dans le RBD et le NTD des variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 sont responsables d’une résistance accrue au sérum et aux anticorps monoclonaux. »
En revanche, la sous-unité de pointe S2 est plus fonctionnellement et structurellement conservée à travers les différents coronavirus.
« L’isolement et la caractérisation des anticorps monoclonaux qui ciblent les épitopes neutralisants conservés à travers les variantes et les souches de coronavirus pourraient éclairer la conception de vaccins contre le pan-coronavirus pour aider à prévenir ou à atténuer les futures épidémies », écrit l’équipe.
Qu’ont fait les chercheurs ?
Les chercheurs ont précédemment montré que le CV3-25 se lie à la machinerie de fusion au sein de S2, neutralise la variante préoccupante B.1.351, neutralise le SARS-CoV-1 et montre une réactivité croisée avec les protéines de pointe recombinantes dérivées des coronavirus OC43 et HKU1.
Maintenant, l’équipe a évalué la capacité du CV3-25 à neutraliser les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2 B.1.1.7, B.1.617.2 et P.1, ainsi qu’une chauve-souris semblable au SRAS plus éloignée. coronavirus appelé WIV1. Ce dernier utilise l’ACE2 comme récepteur d’entrée et il a été démontré qu’il infecte des lignées cellulaires humaines, représentant ainsi un coronavirus de chauve-souris à potentiel pandémique.
McGuire et ses collègues ont découvert que CV3-25 neutralisait toutes les variantes et WIV1 avec une puissance comparable.
« Combinées à l’observation que le CV3-25 neutralise également le SRAS-CoV-1, ces données indiquent qu’il se lie à un épitope sur S2 qui n’est pas affecté par les mutations trouvées dans ces variantes », écrivent-ils.
Un épitope distinct qui éclairera la conception de vaccins contre le pan-coronavirus
Ensuite, l’équipe a montré que CV3-25 maintenait cette activité neutralisante à travers les différentes variantes en se liant à un peptide linéaire conservé dans la région tige-hélice sur les protéines de pointe du sarbecovirus.
Une structure cristalline d’un complexe CV3-25-peptide a révélé que l’anticorps se lie à un épitope linéaire exposé au solvant qui déroule partiellement la tige-hélice. Cet épitope CV3-25 est distinct de ceux d’autres anticorps monoclonaux dirigés contre l’hélice de tige, selon les chercheurs.
McGuire et ses collègues disent que CV3-25 définit donc un nouveau site de vulnérabilité conservée qui permettra le développement et la conception de vaccins contre le pan-coronavirus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
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