Emrah Altindis, professeur adjoint de biologie au Boston College, a reçu une subvention de 2,5 millions de dollars sur cinq ans des National Institutes of Health pour étudier les insulines virales et les mécanismes liés à l’inhibition de la protéine du récepteur IGF-1 et ses applications potentielles dans le traitement du cancer.
Altindis a déclaré que lui et les chercheurs de son laboratoire utiliseraient la subvention pour en savoir plus sur la façon d’utiliser des insulines virales spécifiques – en particulier le facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) – pour inhiber l’action du récepteur de l’IGF-1, qui est augmentée dans une série de maladies, y compris les cancers humains.
Je suis très enthousiasmé par notre projet d’insuline virale et reconnaissant envers les National Institutes of Health pour ce soutien essentiel à mesure que nous avançons. Nous avons fait des découvertes importantes liées aux fonctions uniques de ces insulines virales qui nous orientent dans la bonne direction pour développer de nouveaux traitements permettant d’inhiber un récepteur important et, à terme, d’améliorer la santé humaine. »
Emrah Altindis, professeur adjoint de biologie, Boston College
Le laboratoire Altindis a découvert que six virus imitent l’insuline humaine et l’IGF-1 et possèdent des peptides spéciaux, que son équipe a nommés : peptides de type insuline virale/IGF (VILP).
Leurs recherches visent à en apprendre davantage sur le fonctionnement de ces insulines virales. Il est important de noter que les expériences du laboratoire ont découvert que seuls deux de ces VILP peuvent bloquer de manière unique un récepteur important appelé récepteur du facteur de croissance analogue à l’insuline (IGF1-R), qui est trop actif dans différentes maladies, notamment les cancers du sein, des ovaires et de la prostate, a déclaré Altindis.
Les scientifiques ont cherché des moyens d’inhiber ce récepteur au cours des trois dernières décennies, mais n’ont pas encore abouti. Avec le prix NIH, décerné par l’Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales de l’agence, Altindis et son équipe tentent de déterminer plus précisément comment les VILP peuvent bloquer le récepteur IGF1.
Un apprentissage qui pourrait conduire à des traitements abordables et spécifiques qui inhibent le récepteur d’une série de maladies.
On sait que les virus imitent les protéines du système immunitaire de l’hôte pour manipuler l’hôte pendant l’infection. Cependant, la découverte d’Alindis Lab a identifié un autre mécanisme de mimétisme. Dans le cas de ces insulines virales, les virus imitent deux hormones humaines importantes, l’insuline et l’IGF-1, et agissent via le récepteur de l’insuline et le récepteur de l’IGF-1. L’insuline régule le métabolisme cellulaire et une altération de la signalisation des récepteurs de l’insuline provoque une résistance à l’insuline et un diabète de type 2. Le récepteur IGF-1 stimule la prolifération et la croissance cellulaire, et toute déficience est liée à des troubles de la croissance et à une prolifération incontrôlée.
« Au cours des six dernières années, nous avons montré que ces VILP peuvent se lier et activer le récepteur de l’insuline humaine et le récepteur de l’IGF-1 », a déclaré Altinidis. « Contrairement à d’autres, deux des VILP que nous avons identifiés ont une fonction unique : se lier et inhiber spécifiquement le récepteur IGF-1 sans affecter la fonction du récepteur de l’insuline. »
Les récepteurs de l’insuline et les récepteurs de l’IGF-1 ont une structure très similaire. Par conséquent, le défi pour Altindis et ses collègues scientifiques a été de tenter d’arrêter la prolifération cellulaire déclenchée par l’IGF-1 en inhibant les récepteurs de l’IGF-1 sans affecter la signalisation des récepteurs de l’insuline.
À l’aide de modèles de laboratoire, le laboratoire Altindis étudiera comment les VILP interagissent avec l’IGF1R à l’aide de techniques avancées, notamment l’imagerie CryoEM et le marquage TurboID. De plus, ils utiliseront la phosphoprotéomique pour comprendre les événements de signalisation uniques stimulés par les VILP.
De plus, des expériences exploreront les effets des VILP sur la signalisation et la croissance de l’IGF-1 dans différents tissus. Enfin, Altindis a déclaré que l’équipe devrait être en mesure de déterminer les effets de ces VILP sur la prolifération des cellules cancéreuses en laboratoire se concentrant sur le cancer du sein et dans des modèles de souris associés.
« À notre connaissance, les VILP représentent les premiers inhibiteurs peptidiques puissants et spécifiques du récepteur IGF-1 », a déclaré Altindis. « Dans ce projet, notre objectif est de comprendre leur mécanisme d’action. Répondre à cette question nous guidera dans le développement d’inhibiteurs encore plus efficaces du récepteur. »
Altindis a déclaré qu’il existe un besoin urgent de développer des inhibiteurs des récepteurs IGF-1 puissants, spécifiques et abordables pour traiter les cancers liés à l’IGF1R et d’autres maladies comme la maladie de Basedow. Idéalement, ces inhibiteurs pourraient être utilisés en combinaison avec d’autres thérapies pour traiter le cancer chez l’homme. Il estime que le projet a le potentiel d’avoir un impact à la fois sur la compréhension fondamentale de l’action du récepteur IGF-1 et de conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour le cancer du sein.
« Le défi consiste à traduire ces résultats en traitements pratiques contre les maladies », a déclaré Altindis. « Cette étude jette les bases de recherches futures et de développements cliniques dans le domaine des troubles liés à l’IGF-1. Nous espérons générer de nouvelles informations significatives sur notre compréhension de la signalisation et de l’inhibition de l’IGF-1 qui mèneront éventuellement à la conception d’inhibiteurs qui peut être utilisé pour traiter des maladies humaines.
