Les scientifiques découvrent comment l'exposition au diabète de type 1 d'une mère pendant la grossesse peut « reprogrammer » épigénétiquement le système immunitaire de son enfant, offrant ainsi de nouveaux indices sur une protection à vie contre la maladie.
Étude : Les signatures du méthylome sanguin chez les enfants exposés au diabète maternel de type 1 sont liées à la protection contre l'auto-immunité des îlots. Crédit image : Natalia Deriabina/Shutterstock.com
Le diabète sucré de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune caractérisée par une dérégulation de la glycémie due à un déficit en insuline. Une étude récente publiée dans la revue Métabolisme naturel ont examiné près de 2 000 dyades mère-enfant, comparant la progéniture d’une cohorte maternelle atteinte de DT1 à celle de la cohorte maternelle non-DT1. Les résultats de l’analyse ont révélé des changements épigénétiques qui pourraient aider à protéger les enfants nés de mères atteintes de DT1 contre la maladie, par rapport à l’autre cohorte.
Sommaire
Comment les environnements précoces façonnent la santé
Les facteurs environnementaux peuvent interférer avec le développement précoce et avoir des effets durables sur la santé. Ces résultats sont souvent dus à des mécanismes épigénétiques, tels que la méthylation de l’ADN, qui modifient l’expression des gènes sans altérer le code génétique lui-même. De telles modifications peuvent expliquer comment le mode de vie et les problèmes de santé d'une mère, comme le tabagisme, l'obésité ou un stress accru pendant la grossesse, peuvent influencer la biologie et le bien-être à long terme de son enfant.
Le DT1 est une maladie chronique très courante qui se manifeste souvent pendant l'enfance et l'adolescence. C'est le résultat d'anticorps auto-immuns, généralement produits au cours de la première année de vie, qui détruisent les cellules bêta des îlots pancréatiques de Langerhans. Puisque ces cellules produisent de l’insuline, l’hormone qui régule la glycémie, la destruction des îlots conduit au DT1.
Les facteurs génétiques et environnementaux travaillent ensemble pour déclencher cette réponse auto-immune. Le DT1 est 8 à 15 fois plus fréquent chez les personnes dont les parents au premier degré sont atteints de la maladie, mais il s'exprime différemment selon que le membre atteint est un parent ou un frère ou une sœur.
Cependant, les enfants de mères atteintes de DT1 sont moins susceptibles de développer une auto-immunité des îlots avant l’âge de deux ans. La présente étude visait à explorer les changements épigénétiques associés à ce phénomène.
Analyse mère-enfant
L'étude a comparé 790 dyades composées de mères atteintes de DT1 et de leur progéniture à 962 dyades de mères non DT1 et de leurs enfants. Tous les enfants de l’étude présentaient un risque plus élevé de DT1, soit parce qu’ils avaient un parent au premier degré atteint de la maladie, soit en raison d’un score de risque génétique plus élevé.
L'âge médian des enfants de l'étude était respectivement de 2,1 ans dans la cohorte BABYDIAB/BABYDIET et de 1,5 an dans la cohorte POInT.
Découvertes clés sur la méthylation de l’ADN
Les échantillons de méthylation ont montré un âge inférieur de 0,5 an à l'âge chronologique dans les deux études, quel que soit le statut maternel en matière de DT1. Cependant, différents niveaux de méthylation de l’ADN ont été démontrés dans plusieurs loci et régions génétiques chez les enfants nés de mères atteintes de DT1 par rapport aux autres mères.
Par exemple, le groupe de gènes Homeobox A était méthylé de manière différentielle chez les enfants de mères atteintes de DT1. Ces protéines font partie d’un large groupe de facteurs de transcription actifs dans le développement précoce, notamment dans la croissance du fœtus et du nourrisson. Certains sont associés à une inflammation et à une accumulation de graisse.
Dans l’ensemble, 566 sites CpG présentaient une méthylation significativement différentielle entre les groupes, bien que 1 677 sites aient été associés au DT1 maternel dans les analyses. Environ 14 de ces sites étaient connus pour être liés et affectés par le DT1 maternel. Ces modifications n’ont pas été observées chez les enfants beaucoup plus âgés de mères atteintes de DT1.
Ces altérations épigénétiques se sont produites dans des régions impliquées dans la régulation transcriptionnelle, affectant principalement les gènes liés au système immunitaire, en particulier ceux associés à la molécule MBD2, qui se lie aux régions hyperméthylées pour influencer la transcription. Ils affectent également le développement de l’auto-immunité.
De même, des changements épigénétiques pourraient être impliqués dans la régulation de 15 gènes qui augmentent la susceptibilité au DT1. Plusieurs d'entre eux se trouvaient dans la région MHC du chromosome 6, tandis que d'autres étaient liés au HLA.
Certains des loci modifiés appartenaient à des sites déjà connus pour être associés à la méthylation liée au DT1, et d'autres à des biomarqueurs protéiques. Cela suggère que de tels changements épigénétiques sont des facteurs importants dans le dysfonctionnement immunitaire sous-jacent au DT1.
En conséquence, les scores de propension à la méthylation (MPS) pour ces locus étaient associés à un risque plus faible de développer une auto-immunité des îlots chez les enfants de mères sans DT1.
Dans l'ensemble, l'étude démontre que le DT1 maternel est associé à des changements épigénétiques significatifs dans l'ADN de la progéniture, détectables 18 mois ou plus après l'exposition. Ce n'est pas le cas des enfants dont le père ou les frères et sœurs souffrent de cette maladie. De plus, la présence d’un DT1 maternel protège contre l’auto-immunité des îlots chez la progéniture.
Ces changements de méthylation étaient associés à des gènes liés au système immunitaire et à ceux liés à la susceptibilité au DT1. Ainsi, le risque d’auto-immunité des îlots est influencé par des facteurs environnementaux via la méthylation de l’ADN des gènes de susceptibilité au DT1. Les scientifiques ont créé à cet effet un score de méthylation, qui reflète l’effet protecteur observé chez les enfants qui n’ont pas été exposés au DT1 maternel mais qui présentaient un risque génétique plus élevé de développer cette maladie.
La plupart des différences de méthylation représentaient une hyperméthylation et ont été trouvées dans des régions immunitaires pertinentes sur le plan transcriptionnel, ce qui est cohérent avec un mécanisme épigénétique de tolérance immunitaire.
Prochaines étapes de la recherche épigénétique
Ensemble, ces résultats mettent en évidence les voies par lesquelles le DT1 maternel peut conférer une protection contre l’auto-immunité des îlots chez la progéniture et suggèrent que des facteurs environnementaux peuvent influencer le risque de DT1 par le biais de modifications épigénétiques des locus de susceptibilité au DT1.
L'étude a utilisé une approche associative et utilisé des données sur la méthylation du sang total provenant de cohortes principalement européennes ; par conséquent, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour identifier les mécanismes causals et valider ces résultats dans diverses populations.
D'autres études sont nécessaires pour étudier comment les altérations épigénétiques des gènes cibles influencent le développement de l'auto-immunité chez les enfants à risque, identifiant potentiellement une cible thérapeutique. Des recherches sont également nécessaires pour comprendre si d’autres facteurs environnementaux qui affectent le risque de DT1 sont également influencés par la modification épigénétique. Pendant ce temps, les scores épigénétiques comme le MPS peuvent être incorporés aux scores de risque polygénique pour aider à prédire le risque de DT1 et d’auto-immunité des îlots.
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