La pandémie de coronavirus en cours de 2019 (COVID-19) a stimulé des recherches intensives liées aux vaccins. À ce jour, aucun antiviral ciblé, sûr et efficace n’a été mis au point – et ceux qui ont été réutilisés n’ont eu qu’une efficacité limitée. Les vaccins contre l’agent pathogène responsable de la pandémie, le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), restent la solution la plus rapide.
Une étude récente publiée sur le bioRxiv* Le serveur de pré-impression rapporte l’innocuité et la haute efficacité d’un candidat vaccin avec adjuvant contre le virus et les complications de la maladie.
Sommaire
Vaccins
Les deux premiers vaccins à être approuvés pour une utilisation d’urgence étaient le vaccin Pfizer / BioNTech et le vaccin Moderna, tous deux basés sur une plate-forme d’acide ribonucléique messager (ARNm). L’ARNm code pour l’antigène de pointe virale, qui est la cible de la plupart des activités neutralisantes.
Des vaccins à base de vecteurs adénoviraux ont également été approuvés pour une utilisation dans de nombreux pays. Ceux-ci sont également basés sur la protéine de pointe, une protéine trimérique liée à la surface de la membrane virale. Cette protéine est métastable dans la conformation de préfusion et subit un changement de conformation lorsqu’elle se lie au récepteur de la cellule hôte, l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), via son domaine de liaison au récepteur (RBD).
Cela médie la fusion membranaire des cellules virales, ainsi que la formation de syncytium entre les cellules adjacentes, provoquant l’internalisation du virus, ainsi que la libération du virus dans les cellules voisines et la propagation ultérieure de l’infection.
Les anticorps anti-RBD neutralisent la liaison du pic-ACE2 en bloquant la reconnaissance du récepteur ACE2 par l’antigène du pic. La présence de plusieurs épitopes sur la pointe, même en dehors de la RBD, a conduit à l’utilisation de la pointe pleine longueur plutôt que la RBD seule pour le développement de vaccins.
Conçu pour la stabilité de la préfusion
Le pic utilisé dans le candidat vaccin actuel contient des mutations de conception pour inhiber le clivage de la protéine en ses deux sous-unités, un processus qui précède la fusion membranaire médiée par pic, et également pour stabiliser la conformation du pic de préfusion. C’est ce qu’on appelle l’antigène S-2P et c’est l’antigène préféré pour plusieurs vaccins viraux utilisant les plates-formes d’ARNm, de nanoparticules lipidiques ou de vecteurs adénoviraux.
Cependant, le candidat vaccin actuel utilise une protéine virale soluble associée à un adjuvant pour une immunogénicité plus élevée. Cette formulation est déjà présente dans plusieurs vaccins et est active contre de nombreuses tranches d’âge. L’adjuvant est nécessaire pour induire de puissantes réponses immunitaires des lymphocytes T et B.
L’adjuvant utilisé avec l’antigène protéique soluble à base de S-2P est l’AS03, qui est hautement immunogène et augmente la persistance des effets du vaccin, élargit la gamme de réactivité pour inclure d’autres variantes et réduit la dose de protéine virale requise dans le vaccin.
AS03 a été utilisé dans les vaccins antigrippaux en Europe, dont environ 90 millions de doses ont été administrées à des patients.
L’étude actuelle montre que ce vaccin à base de protéines avec adjuvant induit des réponses d’anticorps suffisamment élevées pour assurer une protection contre l’infection et obtenir une clairance virale des poumons.
Immunogénicité des antigènes de pointe trimères solubles avec AS03
L’étude a montré que le pic de préfusion à délétion transmembranaire, ou preS dTM, adjuvant avec AS03, induisait des immunoglobines de liaison et de neutralisation à des niveaux élevés, ainsi que des anticorps IgA et IgG spécifiques. Cet effet dépendait de la présence d’AS03 dans la formulation.
Les anticorps induits par AS03 se sont révélés se lier largement à travers plusieurs récepteurs Fc et médier la phagocytose Fc-dépendante, l’activation du complément et des fonctions effectrices similaires. L’ampleur de ces fonctions est apparue comparable sur tous les récepteurs Fc.
Ces données établissent le rôle critique de l’adjuvant AS03 pour améliorer l’ampleur et la qualité des réponses anticorps. »
Lorsqu’elle est utilisée pour immuniser des primates non humains, cette formulation induit des anticorps de liaison à des titres similaires à ceux du sérum de convalescence de deux cohortes de référence après la première dose et des titres nettement plus élevés après la dose de rappel. L’utilisation de doses de 4 et 12 ug n’a provoqué aucun changement dans l’ampleur de la réponse anticorps.
Efficacité neutralisante
Les anticorps induits sont liés à la sous-unité de pointe S1, en particulier la RBD et le domaine N-terminal (NTD). Non seulement ceux-ci ont montré une avidité accrue de la liaison, mais ils ont également concouru pour la liaison à la RBD avec ACE2 à un niveau cent fois plus élevé.
Après la dose de rappel, presque tous les animaux immunisés ont montré des titres neutralisants élevés, et les dosages fonctionnels ont montré une neutralisation puissante du virus vivant à des niveaux dix fois plus élevés qu’avec le sérum de convalescence.
Cependant, l’activité neutralisante a chuté de deux fois et de cinq à dix fois contre les variantes britanniques et sud-africaines du virus.
Le candidat vaccin a également suscité des cellules T CD4 mémoires spécifiques au pic, y compris le T auxiliaire 1 (Th1) produisant de l’interleukine -2 (IL-2) et du facteur de nécrose tumorale (TNF). Seulement 7% des cellules ont produit des cytokines Th2. Les cellules T CD8 étaient presque indétectables.
Protection contre le défi viral
Le candidat vaccin a également protégé les PSN de l’infection même à des doses élevées du virus administrées par voie intratrachéale et intranasale, trois semaines après la deuxième dose. L’ARN sous-génomique (sgRNA), qui indique le virus de réplication, dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF), s’est avéré plus faible chez les animaux immunisés après une provocation virale, à partir du deuxième jour, de manière dose-dépendante. Au jour 7 après la vaccination, près de 60% et 6% des animaux témoins et immunisés ont présenté de l’ARNsg dans le BALF, indiquant que les voies respiratoires inférieures étaient protégées.
La protection des voies respiratoires supérieures a été évaluée par mesure de l’ARNsg sur écouvillon nasal. Cela a montré les mêmes résultats. Ainsi, « Le preS dTM avec adjuvant AS03 a fourni une protection significative dans les voies respiratoires supérieures et inférieures contre ce défi SARS-CoV-2 robuste. »
Le tissu pulmonaire des animaux soumis à une provocation a montré des antigènes limités et indétectables dans les PSN qui ont reçu une immunisation à faible et à forte dose, respectivement. À la semaine 5, après la deuxième dose, les réponses de mémoire IL-2, IFNg et IL-13 spécifiques du pic étaient plus élevées dans les groupes vaccinés. Une forte réponse Th1 a été observée dans le BALF mais pas dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
Quelles sont les implications?
Cela suggère que le contrôle viral induit par le vaccin a réussi même avant la génération d’une réponse primaire des lymphocytes T dans les poumons ou le sang. En fait, la provocation par le SRAS-CoV-2 provoque une augmentation temporaire des IgG localement, qui est observée plus tôt après la vaccination.
Les anticorps provoqués par le vaccin conféraient également une protection passive contre une provocation virale ultérieure de manière dose-dépendante, indiquant que « les IgG induites par le vaccin preS dTM avec adjuvant AS03 sont suffisantes pour assurer une protection in vivo contre l’infection par le SRAS-CoV-2.«
L’étude démontre la puissante réponse anticorps induite par cette nouvelle formulation, capable de protéger à la fois les voies respiratoires supérieures et inférieures après une provocation virale.
Ces données soutiennent le développement clinique du vaccin preS dTM avec adjuvant AS03 pour limiter l’infection par le SRAS-CoV-2 et protéger contre la morbidité et la mortalité par COVID-19. »
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
