Un capteur identifie les biomarqueurs protéiques mal repliés dans le sang. Cela offre une chance de détecter la maladie d’Alzheimer avant l’apparition de tout symptôme. Les chercheurs entendent l’amener à maturité commerciale.
Le trouble démentiel de la maladie d’Alzheimer a une évolution asymptomatique de 15 à 20 ans avant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Grâce à un capteur immuno-infrarouge développé à Bochum, une équipe de recherche est capable d’identifier les signes de la maladie d’Alzheimer dans le sang jusqu’à 17 ans avant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Le capteur détecte le mauvais repliement de la protéine biomarqueur bêta-amyloïde. Au fur et à mesure que la maladie progresse, ce mauvais repliement provoque des dépôts caractéristiques dans le cerveau, appelés plaques.
Notre objectif est de déterminer le risque de développer la démence d’Alzheimer à un stade ultérieur avec une simple analyse de sang avant même que les plaques toxiques ne puissent se former dans le cerveau, afin de s’assurer qu’une thérapie puisse être initiée à temps. »
Professeur Klaus Gerwert, directeur fondateur du Center for Protein Diagnostics (PRODI) de la Ruhr-Universität Bochum
Son équipe a coopéré pour l’étude avec un groupe du Centre allemand de recherche sur le cancer à Heidelberg (DKFZ) dirigé par le professeur Hermann Brenner.
L’équipe a publié les résultats obtenus avec le capteur immuno-infrarouge dans la revue « Alzheimer’s & Dementia : The Journal of the Alzheimer’s Association » le 19 juillet 2022. Cette étude est étayée par une étude comparative publiée dans la même revue le 2 mars 2022, dans lequel les chercheurs ont utilisé la technologie SIMOA (complémentaire à une seule molécule).
Sommaire
Détection précoce des personnes asymptomatiques présentant un risque élevé de maladie d’Alzheimer
Les chercheurs ont analysé le plasma sanguin des participants à l’étude ESTHER menée en Sarre à la recherche de biomarqueurs potentiels de la maladie d’Alzheimer. Les échantillons de sang avaient été prélevés entre 2000 et 2002 puis congelés. À cette époque, les participants au test avaient entre 50 et 75 ans et n’avaient pas encore reçu de diagnostic de maladie d’Alzheimer. Pour l’étude actuelle, 68 participants ont été sélectionnés qui avaient reçu un diagnostic de maladie d’Alzheimer au cours du suivi de 17 ans et comparés à 240 sujets témoins sans un tel diagnostic. L’équipe dirigée par Klaus Gerwert et Hermann Brenner visait à savoir si des signes de la maladie d’Alzheimer pouvaient déjà être trouvés dans les échantillons de sang au début de l’étude.
Le capteur immuno-infrarouge a pu identifier les 68 sujets de test qui ont développé plus tard la maladie d’Alzheimer avec un degré élevé de précision des tests. À titre de comparaison, les chercheurs ont examiné d’autres biomarqueurs avec la technologie SIMOA complémentaire et hautement sensible – en particulier le biomarqueur P-tau181, qui est actuellement proposé comme candidat biomarqueur prometteur dans diverses études. « Cependant, contrairement à la phase clinique, ce marqueur n’est pas adapté à la phase précoce asymptomatique de la maladie d’Alzheimer », résume Klaus Gerwert dans les résultats de l’étude comparative. « Étonnamment, nous avons constaté que la concentration de protéine de fibre gliale (GFAP) peut indiquer la maladie jusqu’à 17 ans avant la phase clinique, même si elle le fait beaucoup moins précisément que le capteur immuno-infrarouge. » Pourtant, en combinant le mauvais repliement de la bêta-amyloïde et la concentration de GFAP, les chercheurs ont pu encore augmenter la précision du test au stade sans symptômes.
Une start-up vise à amener le capteur immuno-infrarouge à maturité sur le marché
Les chercheurs de Bochum espèrent qu’un diagnostic précoce basé sur le mauvais repliement de la bêta-amyloïde pourrait aider à appliquer les médicaments contre la maladie d’Alzheimer à un stade si précoce qu’ils ont un effet nettement meilleur – par exemple, le médicament Aduhelm, qui a été récemment approuvé aux États-Unis. « Nous prévoyons d’utiliser le test de mauvais pliage pour établir une méthode de dépistage pour les personnes âgées et déterminer leur risque de développer la démence d’Alzheimer », explique Klaus Gerwert. « La vision de notre start-up nouvellement fondée betaSENSE est que la maladie peut être stoppée à un stade asymptomatique avant que des dommages irréversibles ne se produisent. » Même si le capteur est encore en phase de développement, l’invention a déjà été brevetée dans le monde entier. BetaSENSE vise à commercialiser le capteur immuno-infrarouge et à le faire approuver en tant qu’appareil de diagnostic afin qu’il puisse être utilisé dans les laboratoires cliniques.
Les essais cliniques avec des médicaments contre la maladie d’Alzheimer échouent souvent
Approuvé par la FDA aux États-Unis au printemps 2021, il a été démontré que le médicament Aduhelm élimine les plaques amyloïdes-bêta du cerveau. Cependant, des études antérieures ont montré qu’il n’avait qu’un effet mineur sur les symptômes cliniques tels que la perte de mémoire et la désorientation. Par conséquent, l’Agence européenne des médicaments a décidé à l’hiver 2021 de ne pas approuver le médicament en Europe. « Jusqu’à présent, les essais cliniques sur les médicaments contre la maladie d’Alzheimer ont échoué par dizaines, apparemment parce que les tests de plaque établis utilisés dans les essais ne signalent pas la maladie à temps », explique Gerwert. « Il semble qu’une fois les plaques déposées, elles induisent des dommages irréversibles dans le cerveau. » Dans les tests utilisés à ce jour, les plaques sont soit détectées directement dans le cerveau avec la technologie complexe et coûteuse de PET scan, soit indirectement déterminées de manière moins complexe en utilisant des concentrations de biomarqueurs protéiques dans le liquide céphalo-rachidien obtenu de manière invasive avec ELISA ou la technologie de spectrométrie de masse. Contrairement aux diagnostics de plaque établis, le capteur immuno-infrarouge indique le mauvais repliement précoce de la bêta-amyloïde, ce qui provoque le dépôt ultérieur de la plaque. « Cependant, il est encore controversé de savoir si ce mauvais repliement est la cause de la maladie d’Alzheimer ou s’il s’agit simplement d’un facteur d’accompagnement », souligne Gerwert. « Pour l’approche thérapeutique, cette question est cruciale, mais elle n’est pas pertinente pour le diagnostic. Le mauvais repliement indique l’apparition de la maladie d’Alzheimer. »
« Le moment précis de l’intervention thérapeutique deviendra encore plus important à l’avenir », prédit Léon Beyer, premier auteur et doctorant dans l’équipe de Klaus Gerwert. « Le succès des futurs essais de médicaments dépendra du fait que les participants à l’étude seront correctement caractérisés et ne montreront pas encore de dommages irréversibles à l’entrée dans l’étude. »
Biomarqueurs pour la maladie de Parkinson et la SLA
Les protéines mal repliées jouent un rôle central dans de nombreuses maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Comme les chercheurs l’ont montré, le capteur immuno-infrarouge peut en principe également être utilisé pour détecter d’autres protéines mal repliées, telles que TDP-43, caractéristique de la SLA. Ils ne mesurent pas la concentration d’une protéine spécifique, mais détectent son mauvais repliement à l’aide d’anticorps spécifiques à la maladie. « Plus important encore, cette technologie de plate-forme nous permet d’établir un diagnostic différentiel et précis basé sur des biomarqueurs dans les premiers stades des maladies neurodégénératives, dans lesquelles le diagnostic basé sur les symptômes actuellement appliqué est très difficile et sujet aux erreurs », souligne Gerwert.
