L’atrophie musculaire squelettique, ou dépérissement, est un syndrome dévastateur et souvent irréversible au cours du processus de vieillissement et chez les patients atteints d’un cancer avancé. La fonte musculaire implique une diminution de la masse musculaire qui se produit lorsque les protéines se dégradent plus rapidement que de nouvelles se forment.
Un chercheur de l’Université de Houston pense que la fonte musculaire peut en fait être causée par la relation entre une petite protéine pro-inflammatoire, ou cytokine, appelée TWEAK et son récepteur, le gène Fn14. Une fois liés, ils activent plusieurs voies de signalisation intracellulaires.
Nous avons constaté que l’expression de Fn14 est augmentée dans le muscle squelettique de modèles de cachexie cancéreuse (émaciation). L’ablation spécifique du muscle squelettique de Fn14 inhibe la fonte musculaire dans un modèle de cachexie cancéreuse. »
Ashok Kumar, Else et Philip Hargrove, professeur de pharmacie et président du département des sciences pharmacologiques et pharmaceutiques du UH College of Pharmacy
Kumar a reçu 2 758 100 $ de l’Institut national de l’arthrite et des maladies musculosquelettiques et cutanées pour examiner le rôle du système TWEAK/Fn14 dans la fonte musculaire squelettique au cours du vieillissement et la cachexie cancéreuse. L’étude vise à identifier les mécanismes qui pourraient éventuellement conduire au développement de nouvelles approches thérapeutiques pour la prévention de la fonte musculaire.
Michal Johnson, professeur agrégé au Département des résultats et des politiques de santé pharmaceutique (PHOP) et Preethi Gunaratne, professeur Moore au Département de biologie et de biochimie de l’Université de Houston, sont co-chercheurs du projet.
Kumar a précédemment découvert que TWEAK réprime le taux de synthèse des protéines (la création de protéines par les cellules) dans le muscle squelettique à la fois in vivo et in vitro. De plus, le système TWEAK-Fn14 régule le stress du réticulum endoplasmique (ER) qui se produit lorsque les protéines ne sont pas correctement repliées ou conformées et interfère avec les fonctions cellulaires normales. Cela active plusieurs voies connues sous le nom de réponse protéique dépliée induite par le stress ER (UPR). La réponse protéique dépliée est initiée par trois capteurs qui résident dans la membrane du RE, notamment PERK, IRE1α/XBP1 et ATF6.
« Notre hypothèse est que le système TWEAK/Fn14 provoque une fonte musculaire squelettique par l’activation des bras PERK et IRE1α/XBP1 de l’UPR », a déclaré Kumar.
Des expériences antérieures du groupe de Kumar démontrent que l’inhibition ciblée des bras PERK et/ou IRE1/XBP1 de l’UPR améliore la synthèse des protéines dans le muscle squelettique.
« Cependant, le rôle du système TWEAK-Fn14 et des voies UPR dans la régulation de la masse et de la fonction des muscles squelettiques pendant la cachexie cancéreuse et le vieillissement reste complètement inconnu », a déclaré Kumar. « Dans ce projet, nous étudierons le rôle de l’axe de signalisation TWEAK/Fn14/UPR dans l’atrophie des muscles squelettiques et si le blocage de Fn14 ou des composants de l’UPR atténue la fonte musculaire. »
