Plus de six millions d'Américains sont touchés par la maladie d'Alzheimer, une forme de démence caractérisée par une accumulation de β-amyloïde dans le cerveau. L'amyloïde-β est une protéine relativement petite qui forme des plaques toxiques dans le cerveau, contribuant aux effets nocifs de la maladie d'Alzheimer. Une autre protéine, la protéine tau hyperphosphorylée (pTau), s'accumule également sous forme d'enchevêtrements neurofibrillaires toxiques. Ensemble, les plaques amyloïde-β et les enchevêtrements de pTau entraînent des lésions cérébrales, une neuroinflammation et finalement la mort cérébrale.
Les études sur l'expression génique ont déjà identifié des changements dans l'accumulation d'ARN dans le cerveau associés au développement de la maladie d'Alzheimer. Cependant, le spectre complet de la régulation de l’expression génique associée à de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer, n’est toujours pas bien compris.
Pour découvrir davantage les mécanismes qui régulent l'expression des gènes dans la maladie d'Alzheimer, les National Institutes of Health-National Institute on Aging ont récemment accordé une subvention de 310 000 $ sur deux ans à Petar Grozdanov, Ph.D., de l'École de médecine et de l'École supérieure de médecine du TTUHSC. Sciences biomédicales. Grozdanov, professeur adjoint au département de biologie cellulaire et de biochimie du TTUHSC, étudiera comment une expression perturbée des gènes dans le cerveau peut contribuer aux troubles neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer.
Plus précisément, l'étude de Grozdanov se concentrera sur la polyadénylation alternative en tant que mécanisme moléculaire qui régule davantage l'expression des protéines dans le cerveau au cours du développement de la maladie d'Alzheimer. L'étude visera à mieux comprendre la complexité de la maladie d'Alzheimer et à faire progresser le développement de thérapies innovantes.
Grozdanov a choisi d'étudier les changements dans le traitement de l'ARN messager (ARNm) qui sont essentiels à la production de protéines importantes à partir de gènes du cerveau, en se concentrant spécifiquement sur un processus connu sous le nom de polyadénylation alternative.
Il existe plusieurs façons de réguler l’expression des gènes. Le mécanisme le plus reconnu et le plus simple consiste à modifier l’abondance de l’ARNm. Fondamentalement, vous produisez plus ou moins d’un ARNm spécifique qui est généralement lié à la production de plus ou moins de protéines. En fait, c’est une façon très naturelle de comprendre la régulation des gènes : une plus grande quantité d’ARNm produit plus de protéines ; moins d’ARNm, moins de protéines. Alors que la polyadénylation alternative permet un réglage fin de la production de protéines, ce qui est sous-estimé. »
Petar Grozdanov, Ph.D., École de médecine TTUHSC et École supérieure des sciences biomédicales
Grozdanov a expliqué que la polyadénylation alternative est un mécanisme de traitement de l'ARN qui détermine la fin d'une séquence d'acides aminés d'ARNm en sélectionnant des sites spécifiques appelés sites de polyadénylation. La sélection préférentielle d'un ou plusieurs sites de polyadénylation au sein de l'ARNm conduit à une polyadénylation alternative. Lorsque la sélection du site se produit dans le dernier exon d'un gène (une séquence d'ADN trouvée à l'extrémité d'un gène), une polyadénylation alternative produit des ARNm codant pour la même protéine. Cependant, la longueur de la région entre la fin de la production de protéines et la fin de la transcription de l’ARNm est différente.
« Cette région de l'ARNm est également connue sous le nom de région non traduite des trois principales (3′ UTR) », a poursuivi Grozdanov. « Ces UTR 3' distincts produits par polyadénylation alternative régulent souvent la stabilité, la traductibilité (la quantité et la fréquence de traduction d'un ARNm en protéine) et la localisation de l'ARNm. La polyadénylation alternative est un mécanisme de régulation de l'expression génique qui est répandu, mais souvent négligé car il est relativement difficile à étudier.
Grozdanov a également souligné que de nombreuses personnes ne réalisent peut-être pas à quel point les neurones sont grands et complexes dans un organisme donné. Chez certains animaux, comme les girafes et les éléphants, ces neurones peuvent s'étendre sur plusieurs pieds, de la tête à la queue. Cette immense longueur rend difficile pour un seul neurone la production de protéines à des endroits précis, comme dans les synapses où elles sont les plus nécessaires aux fonctions cérébrales telles que l'apprentissage et la mémoire, fonctions exécutives gravement altérées dans la maladie d'Alzheimer.
Pour surmonter ces obstacles physiques, les neurones déplacent les ARNm – ; qui sont cruciaux pour la production de protéines – ; à ces sites spécifiques. La polyadénylation alternative permet à ces ARNm d'être dirigés vers les sites corrects dans les neurones. Et pourtant, personne n’a examiné d’autres modifications de la polyadénylation chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
« Une façon simple de l'expliquer est que si vous avez un transcrit plus long produit par un gène, ce transcrit plus long est localisé différemment du transcrit plus court par le même gène », a déclaré Grozdanov. « Les deux transcrits produisent la même protéine, mais leur localisation se produit à des sites différents dans les neurones. Lorsque la polyadénylation alternative est perturbée, cela signifie essentiellement que l'un de ces sites de polyadénylation est sélectionné préférentiellement par rapport à l'autre. Bien qu'il soit important de comprendre qu'un type de transcription ne disparaît pas complètement, la polyadénylation alternative modifie l'équilibre entre les transcriptions longues et courtes. Dans la maladie d'Alzheimer, cet équilibre est potentiellement perturbé, ce qui peut également conduire à une interférence des protéines. production à des emplacements neuronaux spécifiques.
Grozdanov a déclaré que l'objectif de ce projet est de caractériser les changements dans la polyadénylation alternative des ARNm, ou en d'autres termes, la variété des transcriptions produites, qui semblent être différentes chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. En cas de succès, son prochain objectif sera d'étudier les protéines et les molécules à l'origine de ces changements (c'est-à-dire trouver de nouveaux mécanismes moléculaires contribuant à la maladie).
« Et puis, comme prochaine question, pouvons-nous modifier cette voie d'une certaine manière ou inverser son influence sur la progression de la maladie ? » » dit Grozdanov. « Chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, si la longueur de la 3′ UTR est plus courte, pouvons-nous disposer d'un mécanisme ou d'un médicament qui ajuste leur longueur et rétablit une cognition plus normale pour les patients, et vice versa ? Peut-être si le patient est à un stade tardif. Au stade de la maladie d'Alzheimer, il serait malheureusement difficile d'inverser la pathologie cérébrale, mais cela pourrait au moins ralentir la progression de cette maladie dévastatrice.
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