Une étude prometteuse montre qu’une combinaison de deux anticorps monoclonaux a efficacement neutralisé le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez les singes et s’est avérée efficace contre les nouvelles variantes préoccupantes in vitro. Cela pourrait aider à développer des mesures pharmacologiques préventives contre la propagation du virus aux contacts sensibles.
Étude : Une combinaison de deux anticorps neutralisants humains prévient l’infection par le SRAS-CoV-2 chez les macaques rhésus. Crédit d’image : Kateryna Kon/Shutterstock
Sommaire
Fond
La pandémie actuelle de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) a causé de nombreux cas et décès dans le monde. Le virus engage le récepteur de l’enzyme humaine de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) sur la cellule hôte pour entrer dans la cellule et établir l’infection. La protéine de pointe virale est responsable de cette liaison et est donc la cible de la plupart des anticorps neutralisants.
La protéine de pointe existe dans différentes conformations, y compris des conformations ouvertes et fermées pour le domaine de liaison au récepteur (RBD) qui contacte ACE2. Le RBD se trouve sur la sous-unité S1 de la pointe, tandis que la sous-unité S2 contient le peptide de fusion qui déclenche la fusion des membranes de la cellule hôte et du virus, permettant au virus d’entrer dans la cellule.
Des études antérieures ont montré que les anticorps neutralisants les plus puissants contre le virus ciblent le RBD après une infection naturelle ou une vaccination. Il a été démontré que l’immunité passive via une dose élevée d’anticorps monoclonaux (mAb) dirigés contre le récepteur ACE2 protège un modèle de primate non humain (NHP) contre l’infection par le SRAS-CoV-2.
Les anticorps actuellement disponibles qui ont reçu une autorisation d’utilisation d’urgence de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis n’ont pas été approuvés pour une utilisation préventive, mais cela pourrait aider à protéger les individus à haut risque de l’infection s’ils ne peuvent pas mettre en place une réponse immunitaire adéquate par la vaccination pour n’importe quelle raison.
La présente étude a examiné l’efficacité de deux mAb humains dans la prévention de l’infection par le SRAS-CoV-2 lorsqu’ils sont administrés à des doses faibles à modérées. Ces anticorps se lient à des épitopes RBD distincts et minimisent ainsi le risque de mutations immunitaires lorsqu’ils sont administrés en association.
Les mAb étudiés étaient COV2-2381 et COV2-2130. Le premier se lie au motif de liaison au récepteur sur le RBD sur l’un des protomères de pointe dans la conformation ouverte. L’autre se lie à un autre site sur le RBD dans l’état fermé ou ouvert.
Les anticorps ont été modifiés pour la résistance à la dégradation avec la mutation triplet YTE sur la portion Fc. Cela a également réduit la liaison au récepteur Fcγ, réduisant ainsi l’activité effectrice médiée par Fc. L’efficacité résultante ne devrait donc rien aux effets médiés par Fc, étant uniquement due à la neutralisation de l’antigène de pointe.
L’objectif était de déterminer le niveau d’activité de neutralisation du sérum qui permettrait une neutralisation efficace. Une version préimprimée de l’étude est disponible sur le site bioRxiv* serveur pendant que l’article est soumis à une évaluation par les pairs.
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats indiquent que le cocktail à deux mAb, appelé ADM03820, empêche l’infection par le SRAS-CoV-2 des poumons et du nasopharynx après une provocation avec le virus de manière dose-dépendante.
Le cocktail peut être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire. Cela a été suivi par la détection réussie des anticorps sur les sites d’infection par le virus. Les concentrations détectées allaient de 10 ng/mL à 270 ng/mL, même dans les échantillons de lavages nasaux impliquant une dilution d’anticorps.
Les mAb humains circulants étaient présents à des titres élevés dans le sérum le jour de l’administration, à un niveau médian de 193 g/mL après IM ou de 520 g/mL après administration IV. Par la suite, les taux sériques ont diminué lentement sur trois mois, jusqu’à 9 g/mL le jour 84 après IM ou 26 μg/mL après administration IV.
Le cocktail a puissamment neutralisé les variantes préoccupantes du SRAS-CoV-2. Cela comprenait des variants avec la mutation D614G, le virus alpha ou B.1.1.7, le virus delta ou B.1.617.2 et des virus chimériques contenant le gène de pointe de la souche bêta B.1.351 ou B.1.1.28. La persistance prolongée des anticorps dans le sérum et la muqueuse à des concentrations adéquates a indiqué la capacité de neutraliser les variants actuellement en circulation.
Les PSN traités avec le cocktail d’anticorps puis confrontés au virus n’ont montré aucun signe de réplication virale. La plupart des singes ont éliminé le virus au jour 2. L’effet était similaire pour les anticorps individuels. À la dose la plus faible, une infection percée s’est produite en raison des niveaux insuffisants d’anticorps neutralisants.
La dose protectrice la plus faible du cocktail a été trouvée en graduant les doses de la combinaison dans quatre groupes de traitement par voie intramusculaire. La baisse du titre des anticorps neutralisants était en corrélation avec la dose administrée dans les quatre groupes d’animaux traités.
Les animaux traités avec le cocktail d’anticorps étaient apparemment protégés contre l’infection pulmonaire par le virus à toutes les doses. En revanche, la muqueuse nasopharyngée montrait des charges virales croissantes à des doses plus faibles. Des doses d’anticorps plus élevées semblent être nécessaires pour réguler la réplication virale dans les voies respiratoires supérieures.
Le seuil de protection dans les lavages pulmonaires et nasaux a été estimé à 20 μg/mL ou plus pour les anticorps circulants et un titre d’anticorps neutralisants semi-maximal (NT50) de 6 000 ou plus. Ces niveaux étaient corrélés à une protection complète contre l’infection chez jusqu’à 93 % des PSN lorsqu’ils étaient confrontés au virus, contre moins de la moitié des anticorps donnés à l’animal en dessous de ces niveaux.
Quelles sont les implications ?
Les chercheurs ont découvert que l’activité neutralisante à elle seule était responsable d’un degré élevé de protection et offrait un seuil pour l’activité neutralisante protectrice. Ce type de calcul est important pour fournir un lien mécanistique à la protection via la neutralisation, aidant à trouver la durée pendant laquelle les anticorps administrés peuvent aider à protéger l’individu contre l’infection.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique/le comportement lié à la santé, ou traités comme des informations établies.
