Les cellules immunitaires peuvent s’épuiser après une exposition prolongée au cancer, perdant progressivement leur capacité à attaquer les cellules tumorales. Ce phénomène est particulièrement prononcé dans les tumeurs cérébrales agressives et peut fortement limiter l’efficacité de l’immunothérapie. Une équipe de recherche du KAIST a découvert que l’acide tout-trans rétinoïque (ATRA), un dérivé de la vitamine A, peut aider à prévenir un tel épuisement et à améliorer l’efficacité des inhibiteurs des points de contrôle immunitaires.
KAIST (président Choongsik Bae) a annoncé le 8 septembre qu’une équipe de recherche dirigée par le professeur Heung Kyu Lee du Département des sciences biologiques, en collaboration avec des chercheurs de l’hôpital St. Mary de Séoul et du Collège de médecine de l’Université de Konyang, a découvert que l’acide rétinoïque tout-trans (ATRA), une forme de métabolite actif de la vitamine A, supprime « l’épuisement terminal » des CD8.+ Cellules T qui attaquent les cellules cancéreuses des tumeurs cérébrales et peuvent renforcer l’effet de l’immunothérapie anti-PD-1. L’Anti-PD-1 est un médicament leader en immuno-oncologie (inhibiteur de point de contrôle immunitaire).
Le glioblastome est une forme représentative de cancer du cerveau incurable qui récidive fréquemment même après une intervention chirurgicale, une radiothérapie et une chimiothérapie. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires n’ont montré qu’un effet limité contre la maladie. L’une des principales raisons est que les cellules immunitaires qui infiltrent la tumeur s’épuisent après un combat prolongé et perdent leur capacité fonctionnelle.
Les cellules qui atteignent un état d’épuisement terminal perdent notamment leur capacité à tuer les cellules cancéreuses, un peu comme les soldats qui se sont épuisés au cours d’un combat prolongé. Dans cet état, il est difficile d’obtenir un effet thérapeutique suffisant, même avec un traitement anti-PD-1, qui libère le « frein » que les cellules cancéreuses imposent aux cellules immunitaires.
Pour résoudre ce problème, l’équipe de recherche a tenté de comprendre comment empêcher les cellules immunitaires d’atteindre un épuisement total, plutôt que comment les raviver. Par la suite, l’équipe de recherche s’est concentrée sur la signalisation de l’ATRA, un métabolite actif de la vitamine A connu pour réguler la différenciation et le fonctionnement cellulaire.
À l’aide d’un modèle in vitro imitant le microenvironnement tumoral hypoxique et favorisant l’épuisement des tumeurs cérébrales, l’équipe a induit l’épuisement du CD8.+ Cellules T. Les personnes conditionnées avec l’ATRA ont progressé vers l’épuisement terminal à un rythme nettement inférieur. Ces cellules ont également produit des niveaux plus élevés de molécules immunitaires essentielles à la lutte contre le cancer – notamment l’interleukine-2 (IL-2), l’interféron gamma (IFN-γ) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) – et ont conservé leur capacité à tuer les cellules tumorales cérébrales.
L’équipe a également confirmé qu’ATRA active la signalisation WNT/β-caténine au sein de CD8+ Cellules T et augmente le TCF-1βBD, une isoforme du TCF-1 importante pour le maintien de la fonction des lymphocytes T. En termes simples, le métabolite de la vitamine A active un « interrupteur de préservation des fonctions » à l’intérieur des cellules immunitaires, les aidant ainsi à éviter un épuisement complet, même lors d’un combat prolongé contre les cellules cancéreuses.
L’effet a également été confirmé dans des modèles de gliomes murins. CD8+ Les lymphocytes T conditionnés avec l’ATRA ont maintenu une meilleure fonction immunitaire au sein de la tumeur, et l’administration orale d’ATRA seul a également augmenté à la fois le nombre et la fonction des CD8 infiltrant la tumeur.+ Cellules T. À mesure que la charge tumorale diminuait, la survie était également prolongée. Notamment, dans un modèle de tumeurs cérébrales récurrentes, l’immunothérapie anti-PD-1 seule n’a montré qu’un effet limité, mais sa combinaison avec l’ATRA a considérablement amélioré la suppression des tumeurs et les résultats de survie à long terme.
En d’autres termes, si la thérapie anti-PD-1 libère le « frein » imposé aux cellules immunitaires, l’ATRA empêche leur « batterie » de se décharger complètement. En combinant les deux approches, les chercheurs proposent une nouvelle stratégie de thérapie combinée qui pourrait aider à surmonter les limites de l’immunothérapie existante.
L’équipe a également analysé des ensembles de données accessibles au public sur le glioblastome humain. Dans les données transcriptomiques unicellulaires de patients traités par traitement anti-PD-1, CD8+ Les cellules T des répondeurs présentaient des signatures génétiques de signalisation WNT et sensibles à l’acide rétinoïque plus élevées que celles des non-répondeurs. Par ailleurs, dans une cohorte de glioblastomes naïfs d’immunothérapie, les patients présentant une proportion plus élevée de CD8 sensibles à l’acide rétinoïque+ Les cellules T ont montré une survie globale significativement meilleure. L’équipe a noté que cette étude ne démontre pas directement l’efficacité thérapeutique de l’ATRA chez les patients et que des recherches cliniques supplémentaires seront nécessaires pour confirmer les méthodes d’administration, les dosages et les effets combinés appropriés avec les médicaments d’immunothérapie avant de pouvoir être appliqués au traitement réel des tumeurs cérébrales.
Le glioblastome est l’un des cancers les plus résistants à l’immunothérapie, car les cellules immunitaires de la tumeur s’épuisent facilement.
Professeur Heung Kyu Lee, KAIST
Il a ajouté que l’étude est significative car elle présente un mécanisme moléculaire par lequel la signalisation active de la vitamine A aide à prévenir l’épuisement terminal des CD8.+ Cellules T tout en préservant leur fonction anticancéreuse. Il a également noté que des travaux futurs validant des méthodes d’administration ou des stratégies de combinaison plus précises pourraient en faire une nouvelle approche pour améliorer la réactivité de l’immunothérapie contre les tumeurs cérébrales intraitables.
L’étude a été menée avec le Dr In Kang, chercheur postdoctoral au Département des sciences biologiques du KAIST, comme premier auteur, et le professeur Heung Kyu Lee comme auteur correspondant. Le professeur Jae-Byum Chang du département de science et d’ingénierie des matériaux du KAIST, le professeur Sung Ki Lee de la faculté de médecine de l’université de Konyang et le professeur Stephen Ahn de l’hôpital St. Mary de Séoul ont également participé à la recherche. Les résultats ont été publiés le 26 août dans la revue internationale Transduction du signal et thérapie ciblée.
