Un type innovant de thérapie cellulaire CAR T, appelé KIR-CAR, s'est révélé sûr, avec une efficacité croissante correspondant à des doses plus élevées du traitement expérimental chez neuf patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire avancé, d'un mésothéliome ou d'un cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires), selon un premier rapport d'un essai clinique de phase I en cours avec augmentation de dose. Les résultats représentent les premières données cliniques de ce KIR-CAR, qui utilise des récepteurs de type cellules tueuses naturelles (NK) pour surmonter l’épuisement des lymphocytes T et limiter les effets secondaires. Janos L. Tanyi, MD, PhD, chercheur principal de l'essai clinique multisite de phase 1 STAR-101 et professeur agrégé d'obstétrique et de gynécologie à la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie, a partagé les résultats lors d'une séance plénière sur les essais cliniques lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR) (résumé CT104).
« C'est passionnant car nous observons de bons signaux d'efficacité, même à faibles doses, et une toxicité limitée dans les types de cancer qui n'ont jamais fait l'objet d'une thérapie cellulaire approuvée », a déclaré Tanyi. « Alors que nous poursuivons le recrutement et l'augmentation des doses, nous espérons voir davantage de tumeurs de patients répondre à la thérapie et une persistance et une longévité continues des cellules T, le tout avec moins d'effets secondaires que la thérapie cellulaire CAR T conventionnelle. »
Un CAR T avec un interrupteur « on-off »
Comme Carl June, MD, pionnier de la thérapie cellulaire Penn CAR T et professeur Richard W. Vague en immunothérapie, l'a noté lors de la séance plénière d'ouverture du congrès annuel de l'AACR, les chercheurs du monde entier s'efforcent de faire progresser les thérapies cellulaires, qui ont transformé le traitement de nombreux cancers du sang, dans le contexte des tumeurs solides.
Le KIR-CAR utilisé dans cette étude, SynKIR-110, est le premier du genre à passer aux essais cliniques. La conception, basée sur les récepteurs des cellules NK, est un modèle « multi-chaînes », qui diffère de l’approche « mono-chaîne » des cellules CAR T traditionnelles. Dans le nouveau modèle multichaîne, les fonctions de liaison et de stimulation de l’antigène sont exercées sur des chaînes distinctes. Une chaîne demande au lymphocyte T de reconnaître la cible à la surface de la cellule cancéreuse, tandis que l’autre déclenche l’attaque une fois la cible trouvée. Cela permet aux lymphocytes T de se reposer lorsqu'ils n'attaquent pas une tumeur, plutôt que d'être constamment dans un état actif. Lorsqu’un antigène tumoral est détecté, les deux chaînes se rejoignent, activant les lymphocytes T pour attaquer le cancer.
« La conception KIR-CAR fournit un mécanisme naturel « marche-arrêt », qui permet d'éviter le problème de l'épuisement des lymphocytes T », a expliqué Tanyi. « Le CAR s'allume lorsqu'il trouve sa cible, la tue, puis se repose, plutôt que de brûler constamment de l'énergie. Parce qu'il n'est pas continuellement allumé, il limite également les événements indésirables d'origine immunitaire dus aux cellules CAR T qui interagissent avec des cellules saines. »
SynKIR-110 a été développé par le sponsor de l'essai clinique, Verismo Therapeutics, une société dérivée de Penn fondée par plusieurs membres actuels et anciens du corps professoral de Penn et du Penn's Center for Cellular Immunotherapies.
Signaux positifs chez les patients ayant peu d’options
SynKIR-110 cible la mésothéline, une cible choisie car elle est largement exprimée sur plusieurs cancers à tumeurs solides et n'a pas ou peu d'expression sur les cellules normales. L'essai clinique a recruté des patientes atteintes de plusieurs cancers exprimant la mésothéline, notamment le cancer avancé de l'ovaire, le mésothéliome ou le cholangiocarcinome (cancer des voies biliaires). Ces cancers sont généralement agressifs et/ou rares, avec des options de traitement efficaces limitées, en particulier si le cancer réapparaît après le traitement initial. Par exemple, environ 70 pour cent des cancers de l’ovaire récidivent après un traitement standard, qui peut inclure une intervention chirurgicale, une radiothérapie et une chimiothérapie.
Pour être éligibles à l’étude, les patients doivent avoir déjà reçu au moins un traitement standard et avoir connu une rechute. Les neuf patients qui faisaient partie de ce rapport avaient reçu en moyenne quatre lignes de traitement différentes avant leur inscription.
En tant qu'étude de phase I avec augmentation de dose, les principaux objectifs étaient la sécurité et la recherche de la dose maximale tolérée, la dose augmentant après le traitement de trois patients dans chacune des trois premières cohortes. Le traitement était sûr et aucune toxicité limitant la dose n’a été signalée. Trois patients (33 %) ont présenté un syndrome de libération de cytokines (SRC) de bas grade, un effet secondaire connu et gérable de la thérapie cellulaire CAR T. Il n’y a eu aucun cas de syndrome de neurotoxicité associé aux cellules effectrices immunitaires (ICANS), un autre effet secondaire connu de la thérapie cellulaire CAR T. Une stabilisation de la maladie allant jusqu'à 44 pour cent a été observée chez quatre patients, un patient appartenant à la cohorte à dose la plus élevée ayant connu une réponse partielle qui est toujours en cours. Des échantillons de sang prélevés sur les patients après le traitement ont également indiqué que l’expansion maximale de la prolifération des cellules CAR T augmentait avec chaque niveau de dose.
Informations sur les essais cliniques
L'équipe de recherche poursuit le recrutement pour les essais cliniques au Penn's Abramson Cancer Center et sur trois autres sites. Les informations d’éligibilité et les contacts d’inscription sont disponibles ici.
Au total, 42 patients devraient participer à l'étude de phase I, et il est prévu de poursuivre le suivi et de commencer une étude de phase II une fois que la dose maximale aura été déterminée.
L'étude a été financée par Verismo Therapeutics.
