Les scientifiques savent depuis longtemps que les personnes vivant à haute altitude, où les niveaux d’oxygène sont faibles, ont des taux de diabète inférieurs à ceux vivant plus près du niveau de la mer. Mais le mécanisme de cette protection reste un mystère.
Aujourd'hui, des chercheurs des instituts Gladstone ont expliqué les racines du phénomène, en découvrant que les globules rouges agissent comme des éponges de glucose dans des conditions de faible teneur en oxygène, comme celles que l'on trouve sur les plus hauts sommets du monde.
Dans une nouvelle étude parue dans la revue Métabolisme cellulairel'équipe a montré comment les globules rouges peuvent modifier leur métabolisme pour absorber le sucre du sang. À haute altitude, cette adaptation alimente la capacité des cellules à fournir plus efficacement de l’oxygène aux tissus de tout le corps, mais elle a également pour effet secondaire bénéfique d’abaisser le taux de sucre dans le sang.
Les résultats résolvent une énigme de longue date en physiologie, déclare Isha Jain, PhD, chercheuse chez Gladstone et auteur principal de l'étude.
Les globules rouges représentent un compartiment caché du métabolisme du glucose qui n’a pas été apprécié jusqu’à présent. Cette découverte pourrait ouvrir des voies entièrement nouvelles pour réfléchir au contrôle de la glycémie. »
Isha Jain, PhD, chercheur principal à l'Arc Institute et professeur de biochimie, Uc San Francisco
Le puits de glucose caché
Jain a passé des années à étudier comment de faibles niveaux d'oxygène dans le sang, appelés hypoxie, affectent la santé et le métabolisme. Au cours d’une étude précédente, son équipe avait remarqué que les souris respirant de l’air pauvre en oxygène avaient une glycémie considérablement inférieure à la normale. Cela signifiait que les animaux utilisaient rapidement du glucose après avoir mangé, ce qui signifiait un risque plus faible de diabète. Mais lorsque les chercheurs ont utilisé l’imagerie pour suivre la destination du glucose, les principaux organes n’ont pas pu en rendre compte.
« Lorsque nous avons donné du sucre aux souris en hypoxie, celui-ci a disparu de leur circulation sanguine presque instantanément », explique Yolanda Martí-Mateos, PhD, chercheuse postdoctorale au laboratoire de Jain et première auteure de la nouvelle étude. « Nous avons examiné les muscles, le cerveau et le foie, tous les suspects habituels, mais rien dans ces organes ne pouvait expliquer ce qui se passait. »
En utilisant une autre technique d'imagerie, l'équipe a révélé que les globules rouges étaient le « puits de glucose » manquant, un terme utilisé pour décrire tout ce qui attire et utilise une grande quantité de glucose dans le sang. Les cellules, longtemps considérées comme métaboliquement simples, semblaient des candidats improbables.
Mais d’autres expériences sur des souris ont confirmé que les globules rouges absorbaient effectivement le glucose. Dans des conditions de faible teneur en oxygène, les souris produisaient non seulement beaucoup plus de globules rouges, mais chaque cellule absorbait plus de glucose que les globules rouges produits sous oxygène normal.
Pour comprendre les mécanismes moléculaires de cette observation, l'équipe de Jain a collaboré avec Angelo D'Alessandro, PhD, du campus médical Anschutz de l'Université du Colorado, et Allan Doctor, MD, de l'Université du Maryland. qui étudie depuis longtemps la fonction des globules rouges.
Les chercheurs ont montré comment, dans des conditions de faible teneur en oxygène, le glucose est utilisé par les globules rouges pour produire une molécule qui aide les cellules à libérer de l'oxygène vers les tissus, ce qui est nécessaire en excès lorsque l'oxygène est rare.
« Ce qui m'a le plus surpris, c'est l'ampleur de l'effet », explique D'Alessandro. « Les globules rouges sont généralement considérés comme des transporteurs passifs d'oxygène. Pourtant, nous avons constaté qu'ils peuvent représenter une fraction substantielle de la consommation de glucose dans l'ensemble du corps, en particulier en cas d'hypoxie. »
Une nouvelle voie vers le traitement du diabète
Les scientifiques ont ensuite montré que les avantages de l’hypoxie chronique persistaient pendant des semaines, voire des mois, après que les souris aient retrouvé des niveaux d’oxygène normaux.
Ils ont également testé HypoxyStat, un médicament récemment développé dans le laboratoire de Jain pour imiter les effets d'un air pauvre en oxygène. HypoxyStat est une pilule qui agit en permettant à l'hémoglobine des globules rouges de mieux saisir l'oxygène, l'empêchant ainsi d'atteindre les tissus. Le médicament a complètement inversé l’hyperglycémie chez des modèles murins de diabète, fonctionnant encore mieux que les médicaments existants.
« Il s'agit de l'une des premières utilisations d'HypoxyStat au-delà des maladies mitochondriales », explique Jain. « Cela ouvre la porte à une réflexion sur le traitement du diabète d'une manière fondamentalement différente, en recrutant des globules rouges à mesure que le glucose diminue. »
Les résultats pourraient s'étendre au-delà du diabète et s'étendre à la physiologie de l'exercice ou à l'hypoxie pathologique après une blessure traumatique, note D'Alessandro, où le traumatisme reste l'une des principales causes de mortalité chez les populations plus jeunes et où les modifications des taux de globules rouges et du métabolisme peuvent influencer la disponibilité du glucose et la performance musculaire.
« Ce n'est que le début », dit Jain. « Il reste encore beaucoup à apprendre sur la manière dont le corps tout entier s'adapte aux changements d'oxygène et sur la manière dont nous pourrions exploiter ces mécanismes pour traiter toute une série de pathologies. »
