Chez pratiquement toutes les personnes atteintes de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et dans jusqu’à la moitié de tous les cas de maladie d’Alzheimer (MA) et de démence frontotemporale, une protéine appelée TDP-43 est perdue de son emplacement normal dans le noyau de la cellule. À son tour, cela déclenche la perte de stathmine-2, une protéine essentielle à la régénération des neurones et au maintien de leurs connexions aux fibres musculaires, essentielles à la contraction et au mouvement.
Écrit dans le numéro du 16 mars 2023 de Scienceune équipe de scientifiques, dirigée par l’auteur principal de l’étude Don Cleveland, PhD, professeur émérite de médecine, de neurosciences et de médecine cellulaire et moléculaire à l’école de médecine de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues et ailleurs, démontrent que la perte de stathmine-2 peut être sauvé à l’aide de médicaments à base d’ADN de créateurs qui rétablissent le traitement normal de l’ARN codant pour les protéines.
Avec des modèles de souris que nous avons conçus pour maltraiter leurs ARN codant pour la stathmine-2, comme dans ces maladies humaines, nous montrons que l’administration de l’un de ces médicaments à base d’ADN dans le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière restaure des niveaux normaux de stathmine-2 dans tout le système nerveux. système. »
Don Cleveland, PhD, professeur émérite de médecine, de neurosciences et de médecine cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego
Cleveland est largement reconnu pour avoir développé le concept de médicaments à base d’ADN, qui agissent pour activer ou désactiver les gènes associés à de nombreuses maladies dégénératives du système nerveux humain vieillissant, notamment la SLA, la MA, la maladie de Huntington et le cancer.
Plusieurs médicaments à base d’ADN sur mesure font actuellement l’objet d’essais cliniques pour de multiples maladies. Un de ces médicaments a été approuvé pour traiter une maladie neurodégénérative infantile appelée amyotrophie spinale.
La nouvelle étude s’appuie sur les recherches en cours de Cleveland et d’autres concernant le rôle et la perte de TDP-43, une protéine associée à la SLA, à la MA et à d’autres troubles neurodégénératifs. Dans la SLA, la perte de TDP-43 affecte les motoneurones qui innervent et déclenchent la contraction des muscles squelettiques, provoquant leur dégénérescence, entraînant éventuellement une paralysie.
« Dans presque tous les cas de SLA, il y a agrégation de TDP-43, une protéine qui fonctionne dans la maturation des intermédiaires d’ARN qui codent pour de nombreuses protéines. nécessaire au maintien de la connexion des motoneurones au muscle », a déclaré Cleveland.
« Sans la stathmine-2, les neurones moteurs se déconnectent du muscle, entraînant une paralysie caractéristique de la SLA. Ce que nous avons maintenant découvert, c’est que nous pouvons imiter la fonction TDP-43 avec un médicament à base d’ADN, restaurant ainsi le niveau correct d’ARN et de protéines de la stathmine-2. dans le système nerveux des mammifères. »
Plus précisément, les chercheurs ont modifié des gènes chez des souris pour qu’ils contiennent des séquences de gènes STMN2 humains, puis ont injecté des oligonucléotides antisens ; de petits morceaux d’ADN ou d’ARN qui peuvent se lier à des molécules d’ARN spécifiques, bloquant leur capacité à fabriquer une protéine ou modifiant la façon dont leurs ARN finaux sont assemblés ; dans le liquide céphalo-rachidien. Les injections ont corrigé le mauvais traitement du pré-ARNm STMN2 et restauré l’expression de la protéine stathmin-2 totalement indépendante de la fonction TDP-43.
« Nos découvertes jettent les bases d’un essai clinique visant à retarder la paralysie dans la SLA en maintenant les niveaux de protéine stathmine-2 chez les patients utilisant notre médicament à base d’ADN », a déclaré Cleveland.
