Une équipe des National Institutes of Health a identifié un composé déjà approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis qui maintient en vie les photorécepteurs sensibles à la lumière dans trois modèles d’amaurose congénitale de Leber de type 10 (LCA 10), une maladie héréditaire de la ciliopathie rétinienne qui entraîne souvent de graves déficience visuelle ou cécité dans la petite enfance.
Le LCA 10 est causé par des mutations du gène cilia-centrosomal (CEP290). Ces mutations représentent 20% à 25% de tous les LCA – plus que tout autre gène. En plus de l’ACL, les mutations CEP290 peuvent provoquer de multiples maladies syndromiques impliquant une gamme de systèmes d’organes.
À l’aide d’un modèle murin de LCA10 et de deux types de tissus créés en laboratoire à partir de cellules souches connues sous le nom d’organoïdes, l’équipe a passé au crible plus de 6 000 composés approuvés par la FDA pour identifier ceux qui favorisaient la survie des photorécepteurs, les types de cellules qui meurent en LCA, menant à la perte de vision. Le criblage à haut débit a identifié cinq candidats-médicaments potentiels, dont la réserpine, un ancien médicament précédemment utilisé pour traiter l’hypertension artérielle.
L’observation des modèles d’ACV traités avec la réserpine a mis en lumière la biologie sous-jacente des ciliopathies rétiniennes, suggérant de nouvelles cibles pour une exploration future. Plus précisément, les modèles ont montré une dérégulation de l’autophagie, le processus par lequel les cellules décomposent les protéines anciennes ou anormales, ce qui dans ce cas a entraîné des cils primaires anormaux, un organite de microtubules qui dépasse de la surface de la plupart des types de cellules. En ACV10, CEP290 les mutations génétiques provoquent un dysfonctionnement du cil primaire dans les cellules rétiniennes. La réserpine a semblé restaurer partiellement l’autophagie, entraînant une amélioration de l’assemblage du cil primaire.
La réserpine cible les voies de signalisation intracellulaires dérégulées en aval du cil primaire. Une telle stratégie de traitement pourrait potentiellement traiter les ciliopathies rétiniennes causées par un grand nombre des plus de 160 gènes responsables de la maladie, quel que soit le gène spécifique impliqué. Cela contraste avec la thérapie génique, qui nécessite un processus très coûteux et laborieux pour adapter une approche thérapeutique individuelle basée sur les gènes pour chaque mutation.
