Des scientifiques de l’Institut Wistar ont créé un modèle avancé de souris du système immunitaire humanisé qui leur permet d’examiner la résistance aux thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires dans le mélanome. Il a révélé un rôle central pour les mastocytes. Ces résultats ont été publiés aujourd’hui dans la revue Communications de la nature.
Les inhibiteurs de point de contrôle ont révolutionné les options thérapeutiques pour le mélanome avancé. Cependant, seule une fraction des patients répond à ce traitement et certaines rechutes en raison de la réapparition de lésions résistantes au traitement.
Pour mieux comprendre pourquoi certains cancers ne répondent pas ou deviennent résistants aux thérapies par points de contrôle, nous avons besoin de modèles précliniques plus imitant l’environnement immunitaire des tumeurs humaines. «
Rajasekharan Somasundaram, PhD, premier auteur de l’étude, membre, Centre de recherche sur le mélanome de l’Institut Wistar
En raison de différences critiques entre les systèmes immunitaires murin et humain, les modèles murins ne permettent pas d’étudier les mécanismes immunitaires qui sont uniquement humains. Les modèles murins « humanisés » sont largement utilisés pour imiter le système immunitaire humain chez la souris.
Le nouveau modèle de souris humanisé de Wistar repose sur des cellules souches et des tissus humains transplantés qui ont été spécialement conçus pour produire des combinaisons de cytokines humaines qui aboutissent à un système de modèle plus physiologiquement pertinent pour évaluer de nouvelles thérapies d’immuno-oncologie et des traitements efficaces ciblant le microenvironnement tumoral.
«Notre nouveau modèle de souris humanisé a une durée de vie plus longue et nous a permis d’étudier les réponses au traitement aux immunothérapies après une greffe de tumeur humaine», a déclaré Somasundaram, qui faisait partie d’une équipe Wistar dirigée par Meenhard Herlyn, DVM, D.Sc., professeur en Le Wistar Institute Cancer Center, directeur du Wistar Institute Melanoma Research Center et coauteur principal de l’étude.
Les chercheurs ont transplanté des lignées cellulaires de mélanome métastatique humain dans leur modèle de souris humanisé et les ont traitées avec une thérapie par anticorps anti-PD-1. En étudiant l’infiltration des cellules immunitaires dans les tumeurs, Somasundaram et ses collègues ont observé une abondance de mastocytes infiltrés dans les tumeurs traitées anti-PD-1.
Les mastocytes sont une cellule immunitaire présente dans tout le corps, en particulier dans la peau et les muqueuses, où ils servent de première ligne de défense contre les agents pathogènes. Dans les échantillons de patients atteints de mélanome recevant des thérapies par points de contrôle immunitaire, l’équipe a constaté la même abondance plus élevée de mastocytes dans les tumeurs non répondantes.
Les auteurs ont montré que la combinaison d’un traitement anti-PD-1 avec des inhibiteurs de petites molécules capables d’épuiser les mastocytes entraînait une régression complète des tumeurs chez les souris et une survie prolongée par rapport aux souris recevant l’un ou l’autre traitement. Surtout, les souris qui ont atteint la rémission n’ont montré aucun signe de récidive pendant quatre semaines après l’arrêt du traitement et ont développé une réponse des lymphocytes T mémoire contre les tumeurs de mélanome.
« Nos résultats suggèrent que les mastocytes sont associés à la résistance à la thérapie anti-PD-1, et que l’appauvrissement des mastocytes est bénéfique pour les réponses thérapeutiques aux points de contrôle immunitaires », a déclaré Herlyn. « Cela justifie une enquête plus approfondie sur le développement de nouvelles approches d’immunothérapie combinée avec des inhibiteurs de petites molécules pour le traitement des patients atteints de mélanome. »
La source:
Référence du journal:
Somasundaram, R., et al. (2021) Les mastocytes infiltrant les tumeurs sont associés à une résistance au traitement anti-PD-1. Communications de la nature. doi.org/10.1038/s41467-020-20600-7.
