Les chercheurs se sont interrogés sur la maladie neurodégénérative d’Alzheimer pendant des décennies, mais les traitements pour arrêter ou inverser les effets de la maladie sur le cerveau sont restés insaisissables. Les scientifiques du St. Jude Children’s Research Hospital ont récemment ajouté une pièce importante au puzzle en créant un modèle de souris qui ressemble plus à la maladie chez l’homme que les modèles précédents. Les conclusions sont parues aujourd’hui dans Vieillissement naturel.
Les chercheurs ont utilisé leur nouveau modèle pour découvrir comment les défauts d’épissage de l’ARN contribuent à la neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer. L’épissage de l’ARN est un processus qui élimine les séquences génétiques non codantes et relie les séquences codant pour les protéines.
« L’épissage d’ARN est une étape essentielle de la transcription et de la traduction », a déclaré l’auteur correspondant Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departments of Structural Biology and Developmental Neurobiology and the Center for Proteomics and Metabolomics, qui a dirigé la recherche. « Il est particulièrement important dans le cerveau car nous savons que le cerveau a plus de diversité cellulaire que tout autre organe du corps et l’épissage est considéré comme un processus important pour générer la diversité des protéines. »
Des travaux antérieurs de Peng ont révélé qu’un composant spécifique de la machinerie d’épissage de l’ARN, appelé la petite ribonucléoprotéine nucléaire U1 (snRNP), crée des agrégats dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Le complexe U1 snRNP est essentiel dans l’épissage de l’ARN.
Maintenant, Peng et son équipe ont démontré que le dysfonctionnement de la snRNP U1 contribue à la neurodégénérescence, ouvrant de nouvelles voies de recherche pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. L’étude a révélé que le dysfonctionnement de l’épissage de l’ARN dû à la pathologie U1 snRNP contribue à provoquer la neurodégénérescence.
Nos travaux précédents ont montré que le snRNP U1 est un type d’agrégat dans le cerveau qui forme des structures enchevêtrées – mais c’est juste descriptif, nous n’avons pas compris les mécanismes qui lient cette pathologie au phénotype de la maladie jusqu’à présent.
Junmin Peng, Ph.D., Départements St. Jude de biologie structurale et de neurobiologie du développement
Un modèle unique relie les défauts d’épissage de l’ARN à l’hyper-excitabilité neuronale
Les chercheurs ont créé un nouveau modèle murin de défauts d’épissage d’ARN appelé N40K-Tg. Les scientifiques ont observé une neurodégénérescence fondamentale lorsqu’ils ont déréglé la machinerie d’épissage, mais ils ont voulu comprendre pourquoi c’était le cas.
« Les machines d’épissage sont si essentielles, et créer un modèle pour les étudier en laboratoire était un véritable défi », a déclaré Peng. « Nous avons pu créer un modèle de dysfonctionnement d’épissage qui ne s’est produit que dans les neurones. Ce modèle démontre un dysfonctionnement d’épissage qui provoque une toxicité neuronale ainsi qu’une déficience cognitive. »
L’activité inhibitrice des neurones empêche le cerveau d’être surexcité. Si un scientifique réprime l’activité neuronale inhibitrice, les neurones deviennent plus actifs, mais cela peut entraîner une toxicité. Les chercheurs ont trouvé un impact significatif sur les protéines synaptiques, en particulier les protéines impliquées dans l’activité inhibitrice des neurones.
« La toxicité excitatrice est très importante car elle est déjà connue dans le domaine de la maladie d’Alzheimer », a déclaré Peng. « Même il y a 20 à 30 ans, les gens reconnaissaient que les neurones devenaient super excités, et maintenant nous constatons que la machinerie d’épissage peut contribuer à la toxicité excitatrice observée chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. »
Défauts d’épissage d’ARN et agrégation de β-amyloïde combinés
L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est la présence d’agrégats de β-amyloïde et de tau dans le cerveau. Les travaux antérieurs de Peng ont révélé que U1 snRNP forme également des agrégats dans le cerveau, mais les scientifiques n’ont pas été en mesure d’étudier le rôle de la fonction U1 snRNP dans la maladie jusqu’à ce qu’ils développent un modèle qui perturbe la fonction U1 snRNP provoquant des défauts d’épissage de l’ARN.
Pour comprendre comment les défauts d’épissage de l’ARN se comportent dans le contexte de l’agrégation de la β-amyloïde, les chercheurs ont croisé leur modèle de souris avec un modèle pour la β-amyloïde. Ensemble, les deux types d’agressions toxiques remodèlent le transcriptome et le protéome du cerveau, dérégulent les protéines synaptiques et accélèrent le déclin cognitif.
« Du comportement initial à la biologie cellulaire et maintenant au mécanisme moléculaire, nous avons caractérisé la contribution potentielle de la machinerie d’épissage de l’ARN à la toxicité excitatrice des neurones dans la maladie d’Alzheimer », a déclaré Peng.
Ce modèle de souris croisée ressemble plus à la maladie d’Alzheimer chez l’homme que les modèles précédents et pourrait être utile pour de futures recherches sur la maladie.
