L'Université de l'Alabama à Birmingham et Southern Research ont découvert un nouveau candidat médicament qui offre une avancée majeure dans le traitement du diabète.
Testé sur des îlots pancréatiques humains et murins isolés, des cultures de cellules de souris et de rat et des modèles animaux de diabète de type 1 et de type 2, le médicament expérimental a considérablement amélioré quatre caractéristiques néfastes du diabète: l'hyperglycémie, appelée glycémie élevée; hyperglucagonémie, élévation de l'hormone glucagon qui neutralise les effets de l'insuline, favorise la production de glucose et augmente la glycémie; production excessive de glucose par le foie; et stéatose hépatique, connue sous le nom de stéatose hépatique.
Le candidat-médicament SRI-37330 est une petite molécule non toxique qui a efficacement sauvé les souris du diabète induit par la streptozotocine et l'obésité et amélioré l'homéostasie du glucose.
Une étude publiée dans la revue Cell Metabolism décrit les fortes propriétés antidiabétiques de ce composé chimique nouvellement conçu. Les chercheurs, dirigés par Anath Shalev, M.D., directeur du Comprehensive Diabetes Center de l'UAB, ont déclaré que « par rapport aux thérapies contre le diabète actuellement disponibles, le composé peut fournir une approche distincte, efficace et très bénéfique pour traiter le diabète ».
Bien que l'innocuité et l'efficacité du SRI-37330 chez l'homme restent à déterminer. Il est très efficace dans les îlots humains, est biodisponible par voie orale et est bien toléré chez la souris. «
Anath Shalev, M.D., directeur du Comprehensive Diabetes Center de l'UAB
Le SRI-37330 a été découvert au cours de deux décennies de recherche par Shalev, suivi d'un criblage à haut débit de 300 000 composés et d'une vaste optimisation de la chimie médicinale chez Southern Research, dont le siège est à Birmingham.
Le diabète est une maladie affectant deux hormones -; l'insuline et le glucagon. Chez les personnes en bonne santé, l'insuline aide les cellules à absorber le glucose du sang lorsque les taux de glucose sont élevés, et le glucagon aide le foie à libérer du glucose dans la circulation sanguine lorsque les taux de glucose sont bas. Dans le diabète, la libération d'insuline est diminuée, la sensibilité cellulaire à l'insuline peut diminuer et la libération de glucagon est excessive. Cela peut provoquer un cercle vicieux d'augmentation de la glycémie.
Le SRI-37330 semble agir de manière bénéfique sur les îlots pancréatiques qui produisent les deux hormones, ainsi qu'au niveau du foie.
Le diabète touche 425 millions de personnes dans le monde et plus de 30 millions aux États-Unis. C'est une épidémie croissante, avec 1,5 million d'Américains nouvellement diagnostiqués chaque année. Les études précliniques menées par Shalev suggèrent que le médicament potentiel SRI-37330 pourrait être bénéfique à la fois dans le diabète de type 1 et de type 2, y compris les personnes maigres et obèses. En outre, le diabète semble être une comorbidité significative dans la pandémie actuelle de COVID-19.
Les 80 millions de personnes aux États-Unis qui ont un prédiabète pourraient également bénéficier du médicament potentiel. En outre, l'efficacité du SRI-37330 pour réduire la stéatose hépatique chez la souris suggère qu'il pourrait avoir un potentiel pour traiter la stéatose hépatique non alcoolique, qui affecte environ 100 millions de personnes aux États-Unis et 1 milliard dans le monde.
Le chemin vers la découverte du SRI-37330 a commencé il y a 18 ans lorsque Shalev et ses collègues ont identifié la protéine TXNIP -; prononcé « tix-nip » -; comme le principal gène induit par le glucose dans les îlots humains, qui sont les groupes cellulaires du pancréas qui produisent l'insuline et le glucagon. Cela a été suivi par leurs travaux montrant que TXNIP affectait négativement la fonction et la survie des îlots, suggérant que TXNIP pourrait jouer un rôle préjudiciable important dans le diabète.
Dans des recherches antérieures, Shalev et ses collègues ont également montré que TXNIP était augmenté dans différents modèles murins de diabète et dans les îlots humains diabétiques, et que la suppression du gène TXNIP protégeait les souris du diabète et avait des effets bénéfiques sur la biologie des îlots pancréatiques. Dans l'ensemble, ces données suggèrent qu'une recherche d'un inhibiteur de TXNIP pourrait fournir une nouvelle approche du traitement du diabète.
Détails de l'étude Certains des détails de l'étude actuelle -; qui couvre 10 ans de travail -; impliquent l'effet inhibiteur du SRI-37330 sur le gène TXNIP. SRI-37330 a inhibé l'activité du promoteur TXNIP de 70 pour cent, et il a montré une inhibition dose-dépendante de l'ARNm et de la protéine TXNIP.
Le séquençage de l'ARN d'îlots pancréatiques humains isolés traités avec le SRI-37330 a montré que la signalisation TXNIP était inhibée comme démontré par un certain nombre de gènes régulés à la hausse et à la baisse. Il a en outre montré que le SRI-37330 inhibait spécifiquement TXNIP, mais pas les autres membres de la famille des arrestins ou la transcription générale. Fait important, le laboratoire de Shalev a précédemment montré que l'inhibition non spécifique de la signalisation TXNIP par le bloqueur des canaux calciques vérapamil a des effets bénéfiques chez les sujets humains atteints de diabète de type 1 récent, suggérant que cette approche pourrait être traduisible.
Il convient de noter que le SRI-37330 est efficace pour réduire le TXNIP dans la gamme nanomolaire, a une biodisponibilité orale de 95%, ne présente aucune cytotoxicité in vitro et aucune toxicité chez la souris, même à des doses environ 10 fois supérieures à sa dose thérapeutique, et a déjà testé négatif dans les tests de mutagénicité d'Ames, l'inhibition du CYP450, l'inhibition de hERG et Eurofins SafetyScreen pour les passifs hors cible, y compris l'absence d'inhibition des canaux calciques.
De façon frappante, l'ajout de SRI-37330 à l'eau potable de souris diabétiques obèses db / db, un modèle de diabète de type 2 sévère, a conduit en quelques jours à la normalisation de leur glycémie. De même, le SRI-37330 a également protégé les souris du diabète induit par la streptozotocine, un modèle de diabète de type 1. Il convient de noter que le SRI-37330 a obtenu un contrôle encore meilleur de la glycémie que deux des principaux médicaments antidiabétiques oraux, la metformine et l'empagliflozine.
«Associé au fait que le SRI-37330 était également efficace après l'apparition d'un diabète manifeste, ainsi que lorsqu'il n'était administré que deux fois par jour par gavage oral, il est particulièrement prometteur et soulève la possibilité que le SRI-37330 puisse finalement conduire à beaucoup de – avait besoin d'un médicament oral qui pourrait également être utilisé pour le diabète de type 1 », a déclaré Shalev. De manière surprenante, le SRI-37330 a diminué les taux de glucose sanguin principalement via la diminution des taux sériques de glucagon et l'inhibition de la production de glucose basale par le foie. Ce mode d'action est très différent de celui des médicaments antidiabétiques actuellement utilisés.
Malgré la réduction de la libération de glucagon par le SRI-37330 à partir des îlots pancréatiques et la réduction de la production de glucose par le foie, l'inhibiteur n'a pas provoqué d'événements d'hypoglycémie ni de responsabilité hypoglycémique chez la souris, même dans le contexte d'une hypoglycémie induite par l'insuline.
Dans un autre résultat surprenant -; et contrairement aux tentatives précédentes pour inhiber la fonction du glucagon pour le traitement du diabète -; l'inhibiteur a considérablement amélioré la stéatose hépatique sévère observée chez les souris diabétiques obèses db / db. « Cela soulève maintenant la possibilité intrigante », a déclaré Shalev, « que SRI-37330 pourrait également être bénéfique dans le contexte de la stéatose hépatique non alcoolique, une complication fréquemment associée au diabète et / ou à l'obésité.
« En résumé », a déclaré Shalev, « nos études ont identifié un nouveau sulfamide de quinazoline substitué, SRI-37330, qui est biodisponible par voie orale, a un profil de sécurité favorable et inhibe l'expression et la signalisation du TXNIP dans les îlots de souris et humains, inhibe la sécrétion et la fonction du glucagon. , abaisse la production hépatique de glucose et la stéatose hépatique, et présente de puissants effets anti-diabétiques dans des modèles murins de diabète de type 1 et de type 2. «
La source:
Université d'Alabama à Birmingham
Référence du journal:
Thielen, L.A., et coll. (2020) Identification d'une petite molécule antidiabétique disponible par voie orale qui régule l'expression du TXNIP et l'action du glucagon. Métabolisme cellulaire. doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.002.
