Un groupe de médicaments prescrits depuis longtemps pour traiter le ténia a inspiré un composé qui montre une efficacité à deux volets contre COVID-19 dans des études de laboratoire, selon une nouvelle publication paraissant en ligne dans le journal Maladie infectieuse du SCA.
Le composé, qui fait partie d’une classe de molécules appelées salicylanilides, a été conçu dans le laboratoire du professeur Kim Janda, PhD, Ely R. Callaway, Jr. Professeur de chimie et directeur du Worm Institute for Research and Medicine à Scripps Research, en La Jolla, Californie.
« On sait depuis 10 ou 15 ans que les salicylanilides agissent contre certains virus », explique Janda. « Cependant, ils ont tendance à être restreints à l’intestin et peuvent avoir des problèmes de toxicité. »
Le composé de Janda surmonte les deux problèmes, dans les tests sur souris et cellulaires, agissant à la fois comme un composé antiviral et anti-inflammatoire, avec des propriétés qui augurent bien de son utilisation sous forme de pilule.
Les salicylanilides ont été découverts pour la première fois en Allemagne dans les années 1950 et utilisés pour lutter contre les infections par les vers chez les bovins. Des versions comprenant le médicament niclosamide sont utilisées aujourd’hui chez les animaux et les humains pour traiter le ténia. Ils ont également été étudiés pour leurs propriétés anticancéreuses et antimicrobiennes.
Le composé salicylanilide modifié que Janda a créé était l’un des quelque 60 qu’il a construits il y a des années pour un autre projet. Lorsque le virus SARS-CoV-2 est devenu une pandémie mondiale au début de 2020, sachant qu’il pouvait avoir des propriétés antivirales, il a commencé à examiner son ancienne collection, d’abord dans des cellules avec des collaborateurs de Sorrento Therapeutics et de l’Université du Texas Medical Branch, et plus tard, après avoir vu des résultats prometteurs, il a travaillé avec l’immunologiste de Scripps Research John Teijaro, PhD, qui a mené des études sur les rongeurs.
Un composé s’est démarqué. Surnommé simplement « n° 11 », il diffère des médicaments commerciaux contre le ténia sur des points essentiels, notamment sa capacité à passer au-delà de l’intestin et à être absorbé dans la circulation sanguine ; et sans la toxicité inquiétante.
Le niclosamide est essentiellement limité au tube digestif, et cela a du sens, car c’est là que résident les parasites. Pour cette raison, la réutilisation d’un simple médicament pour un traitement COVID serait contre-intuitive, car vous voulez quelque chose qui soit facilement biodisponible, mais qui ne possède pas la toxicité systémique du niclosamide. »
Professeur Kim Janda, PhD, Ely R. Callaway, Jr. Professeur de chimie et directeur du Worm Institute for Research and Medicine à Scripps Research
Environ 80 pour cent du salicylanilide 11 est passé dans la circulation sanguine, contre environ 10 pour cent du médicament antiparasitaire niclosamide, qui est récemment entré dans les essais cliniques en tant que traitement COVID-19, dit Janda.
Les expériences ont montré que parmi les nombreux salicylanilides modifiés qu’il avait construits dans son laboratoire, le n ° 11 affectait les infections pandémiques à coronavirus de deux manières. Premièrement, il interférait avec la façon dont le virus déposait son matériel génétique dans les cellules infectées, un processus appelé endocytose. L’endocytose nécessite que le virus forme un paquet à base de lipides autour des gènes viraux. Le paquet pénètre dans la cellule infectée et se dissout, de sorte que la machinerie de construction de protéines de la cellule infectée peut le lire et produire de nouvelles copies virales. Le n° 11 semble empêcher la dissolution du paquet.
« Le mécanisme antiviral du composé est la clé », explique Janda. « Il empêche le matériel viral de sortir de l’endosome et il se dégrade simplement. Ce processus ne permet pas la fabrication de nouvelles particules virales aussi facilement. »
Surtout, parce qu’il agit à l’intérieur des cellules plutôt que sur les pics viraux, la question de savoir si cela fonctionnerait dans de nouvelles variantes comme Delta et Lambda ne pose pas de problème, ajoute-t-il.
« Ce mécanisme ne dépend pas de la protéine de pointe du virus, donc ces nouvelles variantes à venir ne vont pas nous reléguer à trouver de nouvelles molécules comme c’est le cas avec les vaccins ou les anticorps », explique Janda.
En outre, le n ° 11 a aidé à calmer l’inflammation potentiellement toxique chez les animaux de recherche, dit Janda, ce qui pourrait être important pour traiter la détresse respiratoire aiguë associée aux infections à COVID mettant la vie en danger. Il a réduit les niveaux d’interleukine 6, une protéine de signalisation qui est un contributeur clé de l’inflammation généralement trouvée dans les stades avancés de COVID-19.
De meilleurs médicaments contre le COVID-19 sont nécessaires de toute urgence, car de nouvelles variantes hautement infectieuses entraînent de nouvelles poussées de maladie et de décès dans le monde. Mais Janda dit que le salicylanilide n ° 11 a été créé bien avant la pandémie.
Après avoir combattu une infection bactérienne désagréable appelée Clostridioides difficile il y a environ 10 ans, il a vu un besoin clair pour de meilleures options de traitement. Des souches multirésistantes de C. difficile sont devenues une cause majeure d’épidémies de maladies diarrhéiques résistantes aux médicaments dans les établissements de santé du monde entier et parmi les personnes utilisant des antibiotiques. En tant que directeur du Worm Institute, spécialisé dans les infections parasitaires, Janda connaissait très bien les salicylanilides et connaissait leurs propriétés antimicrobiennes. Son laboratoire a créé une « bibliothèque » de salicylanilides modifiés dont plusieurs ont montré une forte efficacité contre C. difficile, et la collection a ensuite été autorisée par la société pharmaceutique Sorrento Therapeutics. Parmi eux se trouvait le salicylanilide 11.
« Le salicylanilide 11 a en fait été mis en veilleuse dans mon laboratoire contre C. difficile parce que ce n’est pas aussi restreint que nous le souhaiterions », dit Janda. « Mais le salicylanilide 11 a beaucoup de choses vraiment positives pour lui en tant que thérapeutique potentielle pour COVID. »
