Les virus utilisent le répertoire moléculaire de la cellule hôte pour se répliquer. Des chercheurs du cluster d’excellence ImmunoSensation2 de l’université de Bonn, en collaboration avec des chercheurs japonais, veulent exploiter cela pour le traitement de la grippe. L’équipe dirigée par le professeur Hiroki Kato de l’Institut d’immunologie cardiovasculaire de l’hôpital universitaire de Bonn a identifié un composé qui inhibe la propre méthyltransférase MTr1 de l’organisme, limitant ainsi la réplication des virus de la grippe. Le composé s’est avéré efficace dans des préparations de tissus pulmonaires et des études sur des souris et a montré des effets synergiques avec des médicaments antigrippaux déjà approuvés. L’étude est maintenant publiée dans la revue Science.
Pour se répliquer, les virus ont besoin d’une cellule hôte. Là, ils introduisent leur information génétique sous la forme d’acides nucléiques ADN ou ARN. Ces schémas moléculaires sont utilisés dans la cellule hôte pour produire de nouveaux virus. Afin de distinguer les acides nucléiques étrangers de ses propres acides nucléiques, la cellule utilise une sorte de système de marquage. Le propre ARN, par exemple, est étiqueté avec un capuchon moléculaire qui l’identifie comme non dangereux. Cela permet au système immunitaire de réagir spécifiquement aux menaces.
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La casquette volée
La coiffe moléculaire est un nucléoside méthylé : une petite molécule attachée à l’extrémité de la chaîne d’ARN. Marqué de cette manière, l’ARN ne déclenche pas de réponse immunitaire. Cependant, s’il y a de l’ARN dans la cellule qui n’a pas la structure de coiffe, il est reconnu par le récepteur immunitaire RIG-I et le système immunitaire est alerté. Pour y échapper, les virus de la grippe ont développé un mécanisme spécial. Ils volent la coiffe moléculaire des molécules d’ARN cellulaire et la transfèrent à leur propre ARN. Ce processus est appelé cap-snatching.
La grippe nécessite une enzyme cellulaire pour se répliquer
L’enzyme MTr1 fournit l’ARNm cellulaire avec une structure de coiffe et fonctionne ainsi comme le « marqueur d’acide nucléique » de la cellule. L’équipe dirigée par le professeur Hiroki Kato de l’Institut d’immunologie cardiovasculaire de l’hôpital universitaire de Bonn a maintenant pu montrer à quel point les virus de la grippe dépendent de la fonction de l’enzyme MTr1. « Alors que d’autres virus, tels que le SRAS-CoV-2, sont capables de coiffer leurs molécules d’ARN par eux-mêmes, les virus de la grippe reposent sur le vol de coiffes existantes », explique Yuta Tsukamoto, auteur principal de l’article. « Si la fonction de MTr1 est perturbée dans la cellule, il n’y a pas de capuchons disponibles pour transférer à l’ARN viral. » L’activité de MTr1 est donc essentielle à la réplication du virus de la grippe dans la cellule.
Un nouvel inhibiteur inhibe la réplication du virus
Les chercheurs veulent exploiter cette dépendance pour le traitement des infections grippales. À cette fin, ils ont recherché des inhibiteurs qui inhibent spécifiquement MTr1. L’équipe a étudié comment les substances présentes dans les tissus infectés affectent la quantité de particules virales produites. Les chercheurs ont testé cela à la fois sur des modèles de souris et sur des préparations de tissus pulmonaires humains. Ces soi-disant explants pulmonaires proviennent de patients ayant subi une chirurgie pulmonaire.
Parmi des milliers de candidats, nous avons pu identifier une molécule qui inhibe MTr1 dans des explants pulmonaires humains et également in vivo chez des souris, limitant la réplication de la grippe. »
Prof. Hiroki Kato, membre du cluster d’excellence ImmunoSensation2, Université de Bonn
L’inhibiteur est un dérivé d’un produit naturel appelé trifluorométhyl tubercidine (TFMT), qui est produit par des bactéries du genre Streptomyces. « Nous espérons que cette étude conduira au développement de nouveaux traitements contre la grippe », déclare le professeur Hiroki Kato. Dans la présente étude, les chercheurs ont déjà pu démontrer que TFMT fonctionne avec des médicaments approuvés contre les infections grippales. Il a même été possible de montrer un effet synergique clair en ce qui concerne le nombre de particules virales produites dans le tissu.
Institutions participantes et financement :
Outre l’Université de Bonn et l’hôpital universitaire de Bonn, l’étude a impliqué l’Université d’Hokkaido (Japon), l’Institut national des maladies infectieuses de Tokyo (Japon), l’Institut national des sciences et technologies industrielles avancées de Tokyo (Japon), l’Université de Tsukuba (Japon), l’Université d’Aarhus (Danemark), l’Academia Sinica Taipei (Taiwan) ainsi que les universités de Münster, Marburg et Fribourg, l’Université technique de Munich et le Centre allemand de recherche sur les infections (DZIF). Le travail a été soutenu par la Fondation allemande pour la recherche (DFG) et la Société japonaise pour la promotion de la science (JSPS)
