- Les chercheurs ont étudié un médicament expérimental contre le cholestérol sur des lignées cellulaires et des souris.
- Le médicament a réduit le cholestérol LDL de 70 % dans des modèles murins d’hypercholestérolémie.
- Les chercheurs ont noté que leur nouveau médicament pourrait un jour fournir une stratégie alternative pour réduire le cholestérol.
Presque
Les récepteurs LDL se trouvent à la surface des cellules hépatiques pour éliminer le cholestérol du sang. Les inhibiteurs de PCSK-9 réduisent ainsi le taux de cholestérol en maintenant des niveaux plus élevés de récepteurs LDL qui éliminent le cholestérol du sang.
Actuellement, les inhibiteurs de PCSK-9 sont d’utilisation limitée car ils doivent être administrés par injection. Des recherches plus approfondies sur eux pourraient étendre leur utilisation comme alternative aux statines.
Récemment, des chercheurs ont mené des recherches préliminaires sur la capacité d’une molécule dérivée de l’oxyde nitrique à réduire le cholestérol en inhibant les enzymes PCSK-9 dans des modèles cellulaires et murins.
Leur traitement expérimental a réduit les niveaux de PCSK9 et abaissé le cholestérol LDL chez les souris de 70 %.
« Ceci est d’un intérêt exceptionnel car jusqu’à présent, nous n’avons vu que les avantages des thérapies à base d’oxyde nitrique sur la santé des vaisseaux sanguins », a déclaré le Dr Rigved Tadwalkar, cardiologue certifié au Providence Saint John’s Health Center à Santa Monica, en Californie, qui était pas impliqué dans l’étude, dit Nouvelles médicales aujourd’hui.
« Étant donné que certaines personnes ont ou perçoivent des effets secondaires des statines, cela pourrait être une alternative, bien que nous devions d’abord voir comment le médicament se comporterait par rapport à d’autres thérapies établies en ce qui concerne les résultats cliniques à plus long terme. »
— Dr Rigved Tadwalkar
L’étude a été publiée dans
Sommaire
Comment l’oxyde nitrique peut aider le cholestérol
L’oxyde nitrique (NO) réduit le risque cardiovasculaire en améliorant
Des recherches antérieures démontrent qu’une molécule dérivée de NO régule la biosynthèse des lipides cellulaires dans la levure.
Les chercheurs ont donc cherché à voir si une molécule similaire pouvait réguler les taux de lipides sanguins dans les lignées cellulaires humaines et les souris.
Pour commencer, ils ont étudié les effets d’un composé dérivé de NO sur des lignées cellulaires humaines. Ils ont découvert que la molécule pouvait modérer les niveaux de PCSK9.
Les chercheurs ont ensuite exploré les effets d’une molécule dérivée du NO, l’AL-1576, sur des modèles murins. Après quatre semaines de traitement par voie orale, leur cholestérol LDL et HDL ont été réduits de 50 % et 20 %.
Ils ont ensuite testé le composé sur des modèles murins d’hypercholestérolémie. Après huit semaines de traitement, leur cholestérol LDL et HDL a chuté respectivement de 70 % et 25 %.
Les chercheurs ont écrit que leurs découvertes suggèrent que les molécules inhibitrices de PCSK-9 administrées par voie orale pourraient potentiellement traiter l’hypercholestérolémie.
Comment fonctionne ce nouveau médicament
Pour comprendre le fonctionnement du nouveau traitement, MNT parlé avecDr Murray W. Huff, professeur émérite aux départements de médecine et de biochimie de l’Université de Western Ontario, qui n’a pas non plus participé à l’étude.
Le Dr Huff a noté que le médicament observé dans cette étude agit en ciblant une enzyme dans le foie qui conduit à une cascade d’événements cellulaires qui empêchent la sécrétion de PCSK9.
Il a déclaré que cela diminue les niveaux circulants de PCSK9, ce qui réduit à son tour le nombre de récepteurs LDL qui sont « éteints » et laisse davantage de récepteurs LDL qui abaissent le taux de cholestérol LDL.
« Notre médicament agit en augmentant une molécule appelée oxyde nitrique, connue pour prévenir les crises cardiaques en dilatant les vaisseaux sanguins. Nous montrons que l’oxyde nitrique inactive PCSK9, augmentant ainsi l’élimination du mauvais cholestérol », a déclaré le Dr Jonathan Stamler, professeur d’innovation cardiovasculaire, de médecine et de biochimie à la Case Western Reserve University School of Medicine, auteur principal de l’étude. MNT.
En quoi c’est différent des statines
Lorsqu’on lui a demandé en quoi les inhibiteurs de PCSK9 fonctionnent différemment des statines, le Dr Robert Salazar, cardiologue du Memorial Hermann à Houston, au Texas, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré MNT:
« Les inhibiteurs de PCSK9 réduisent le taux de cholestérol en augmentant l’élimination du mauvais cholestérol (LDL-C) déjà en circulation dans le sang par le foie. Il s’agit d’un mécanisme différent des statines, qui réduisent le taux de cholestérol en réduisant la production de cholestérol par le foie à partir des graisses alimentaires.
Le Dr Tadwalkar a ajouté que même si les inhibiteurs de PCSK9 et les statines agissent de différentes manières, le « résultat est le même, c’est-à-dire [increased numbers] des récepteurs LDL.’
Cela fonctionnera-t-il chez l’homme?
Interrogé sur les limites de l’étude, le Dr Rob Hegele, professeur de médecine et de biochimie à l’Université Western, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré MNT:
« Les auteurs décrivent principalement une nouvelle voie dans le foie qui régule le taux de cholestérol. L’action de leur nouveau médicament est presque une réflexion après coup. Le travail global est très basique et est encore à un stade très précoce.
« Les études ont été principalement réalisées sur des souris sans études humaines, il n’est donc même pas clair si ces voies sont pertinentes chez les humains. Il existe des dizaines d’exemples dans le domaine du cholestérol de mécanismes et de médicaments qui semblaient prometteurs chez les animaux mais qui n’ont ensuite pas fonctionné et se sont perdus dans la traduction chez l’homme », a-t-il déclaré.
« La plus grande question que j’ai à propos de cette approche est la spécificité de PCSK9, car j’imagine que d’autres protéines sont influencées par SCoR2 et, Donc, par son inhibition. Cela soulève des questions sur la sécurité de cette approche, qui devrait clairement être testée de manière préclinique et clinique.
– Le Dr Dan Rader, professeur de médecine moléculaire à Penn Medicine, également non impliqué dans l’étude, s’adressant à MNT
Le Dr Subroto Chatterjee, professeur de pédiatrie et directeur du Laboratoire de signalisation et de biologie vasculaire des sphingolipides, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaré au MNT :
« Une diminution constante (20-25%) du HDL, le « bon cholestérol » dans […] doit être discuté à la lumière de la diminution du taux de HDL chez les femmes vieillissantes/postménopausées, les hommes et un grand groupe de patients atteints du « syndrome métabolique », du diabète de type 2 et de l’obésité. »
Un faible taux de cholestérol HDL est lié à une augmentation
Ce médicament peut-il changer le traitement du cholestérol ?
Les chercheurs ont déclaré que leurs découvertes pourraient s’étendre au-delà du cholestérol et avoir également un impact sur les traitements contre le cancer.
« PCSK9 cible non seulement les récepteurs LDL pour la dégradation ; il intervient également dans la dégradation du CMH 1 sur les lymphocytes, qui est utilisé pour la reconnaissance des cellules cancéreuses. PCSK9 empêche efficacement vos lymphocytes de reconnaître les cellules cancéreuses. Ainsi, si vous inhibez PCSK9, vous pouvez renforcer la surveillance du cancer du corps », a déclaré le Dr Stamler.
« Il y aura peut-être un jour l’opportunité d’appliquer ces nouveaux médicaments à ce besoin », a-t-il ajouté.
Le Dr Chattergee a déclaré que si PCSK-9 peut dégrader le MHC-1 sur les lymphocytes, la réduction de PCSK-9 peut également réduire la reconnaissance des cellules cancéreuses. Il a toutefois ajouté que des études montrent que PCSK-9 améliore l’efficacité de certains traitements contre le cancer colorectal.
« Le cholestérol est nécessaire à la croissance tumorale et aux métastases. Ainsi, la réduction du taux de cholestérol dans les tissus cancéreux peut être utile. Mais la thérapie aux statines n’a pas été utile dans le cancer », a-t-il déclaré.
« De plus, des études montrent que l’alirocumab, un anticorps contre PCSK-9, n’affecte pas l’inflammation, [thickening of scar tissue], [formation of new blood vessels] etc. Le jury est donc là pour déterminer l’utilisation de l’inhibition de PCSK -9 dans le traitement du cancer », a-t-il ajouté.
Le Dr Shannon Hoos-Thompson, cardiologue au système de santé de l’Université du Kansas, qui n’a pas participé à l’étude, a déclaréque des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que le médicament ne devienne un traitement potentiel du cholestérol.
« Le cancer et les maladies cardiaques ont de nombreux facteurs de risque similaires. L’hypothèse ici est entièrement une hypothèse et n’a pas de cause / effet prouvé pour le moment », a-t-elle déclaré. MNT.
« L’essentiel est que cette science de laboratoire est encore loin de devenir une thérapie potentielle dans la pratique médicale quotidienne pour les maladies cardiaques ou quoi que ce soit d’autre. La science s’appuie toujours sur ce que nous avons appris précédemment et sur la façon dont nous pouvons mieux le comprendre et l’utiliser.
— Dre Shannon Hoos-Thompson
