Les crises focales (FOS) sont le type de crise le plus courant chez les personnes épileptiques.
Un récent essai contrôlé randomisé publié dans JAMA Neurologie a évalué l’effet d’un nouvel ouvreur de canaux potassiques Kv7.2/Kv7.3, XEN1101, sur la réduction de la fréquence mensuelle des crises chez les adultes souffrant de FOS, malgré leur traitement avec des médicaments antiépileptiques (ASM).
Étude: Efficacité et innocuité du XEN1101, un nouvel ouvreur de canaux potassiques, chez les adultes atteints d’épilepsie focale. Crédit d’image : Barabasa/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
De nombreuses personnes souffrent de crises d’épilepsie malgré leur traitement par ASM. Par conséquent, des ASM plus efficaces sont nécessaires pour réduire ou libérer ces patients des crises. Mécaniquement, les ASM interagissent avec un large spectre de cibles moléculaires dans le cerveau, réduisant ainsi la survenue de crises.
L’une des cibles potentielles des ASM sont les canaux potassiques voltage-dépendants Kv7.2/Kv7.3, qui sont associés à l’expression axonale et périsomatique dans les neurones cérébraux. L’inhibition de ces canaux ioniques résiste à la dépolarisation de la membrane neuronale près du seuil de pointe, supprimant ainsi l’hyperexcitabilité épileptique.
Mutations de KCNQ2 et KCNQ3 les gènes sont associés aux crises néonatales familiales et à l’apparition précoce de l’encéphalopathie épileptique.
Le médicament de première génération, l’ézogabine, a été conçu sur la base des canaux potassiques voltage-dépendants Kv7.2/Kv7.3 qui ont révélé une réduction efficace des FOS. Cependant, l’utilisation à long terme de ce médicament a provoqué une pigmentation des tissus et a été volontairement retiré du marché commercial.
XEN1101 est une nouvelle molécule qui peut cibler sélectivement l’ouvreur des canaux potassiques Kv7.2/Kv7.3 et peut être utilisée pour traiter les FOS. Les propriétés pharmacocinétiques et une longue demi-vie d’élimination d’environ dix jours soutiennent l’utilisation orale de XEN1101 une fois par jour.
À propos de l’étude
Une précédente évaluation clinique de phase 1 a indiqué que XEN1101 est bien toléré jusqu’à 25 mg et pourrait réduire efficacement les FOS.
L’étude actuelle a rapporté l’évaluation d’un essai clinique de phase 2b randomisé, multicentrique, en double aveugle et contrôlé par placebo pour élucider l’innocuité et l’efficacité de XEN1101 chez les adultes atteints de FOS. Cette étude a été appelée étude X-TOLE.
L’étude X-TOLE a déterminé l’innocuité, l’efficacité et la tolérabilité de trois doses orales de XEN1101 par rapport au placebo à une fréquence mensuelle de crises chez les adultes atteints de FOS. Cette étude a également évalué l’état de santé global des personnes atteintes de FOS après avoir reçu un traitement XEN1101.
Dans cette étude, les participants ont reçu quotidiennement l’une des trois doses de XEN1101, soit 10 mg, 20 mg ou 25 mg, sous forme de capsule orale avec de la nourriture. Tous les participants étaient âgés de 18 à 75 ans et portaient des FOS.
L’un des critères d’éligibilité importants était que les participants devaient expérimenter au moins quatre FOS dénombrables en moyenne chaque mois. Tous les participants ont reçu entre un et trois traitements ASM. La randomisation des participants a été stratifiée en fonction de leur utilisation de médicaments inducteurs du CYP3A4.
Résultats de l’étude
325 participants ont été inclus dans le groupe témoin et 323 dans le groupe de traitement. Parmi les 285 patients ayant terminé la phase en double aveugle (DBP) de l’essai, 275 participants sont entrés dans la prolongation en ouvert (OLE) qui a permis d’évaluer la tolérabilité, l’innocuité à long terme et l’efficacité du XEN1101.
L’âge moyen des participants était d’environ 41 ans et l’âge médian au moment de l’apparition de la maladie était de 17,1 ans. Environ 52 % de la cohorte était des femmes et environ 92 % étaient des participants blancs. La plupart des participants ont été recrutés en Europe ou en Amérique du Nord.
Environ 8,9 % de la cohorte en a reçu 1, 40,6 % en ont reçu deux et 50,5 % ont reçu trois ASM stables au départ. La plupart des participants étaient sous l’inducteur du CYP3A4 au départ et présentaient une fréquence de FOS de 13,5 chaque mois.
L’étude de prolongation ouverte à long terme a révélé que 17,5 % des patients ayant reçu XEN1101 pendant six mois ou plus n’avaient pas eu de crises. Cet effet a duré douze mois ou plus.
Par rapport à toutes les doses testées, 25 mg de XEN1101 par jour ont montré une réduction significative de la fréquence des crises.
De plus, cette dose a également entraîné une réduction plus importante de la fréquence des crises par rapport au groupe témoin (placebo). À la dose la plus élevée, la fréquence des FOS a été réduite de 52,8 %, contre 18,2 % avec le placebo.
La dose de 25 mg a également été bien tolérée par les participants, tandis que 15,8 % des patients ont arrêté le traitement en raison de vertiges ou d’autres événements indésirables. L’effet négatif d’un état de confusion a été observé chez 4,7 % du groupe traité, ce qui était plus élevé que dans le groupe placebo.
Aucune décoloration des tissus n’a été observée dans le groupe traité pendant la période d’étude. Aucun décès n’a été enregistré au cours de la période d’étude.
Conclusions
La présente étude présente certaines limites, notamment une période d’étude relativement courte, c’est-à-dire une durée de traitement de 8 semaines.
Cependant, la phase d’extension ouverte en cours permettra une évaluation à long terme de la sécurité et de l’efficacité du XEN1101 contre les FOS. De plus, moins de participants étaient dans les groupes 10 mg et 20 mg par rapport au groupe 25 mg.
Malgré les limites, la présente étude a indiqué que la réduction des crises était statistiquement significative dans les trois doses de XEN1101 par rapport au placebo. Cependant, le traitement avec 25 mg de XEN1101 par jour a donné le meilleur résultat. Les résultats de cette étude soutiennent l’utilisation de XEN1101 dans le traitement des FOS.