L'ostéogenèse imparfaite (OI) fait référence à un groupe de troubles osseux génétiques rares qui entraînent la formation d'os fragiles. Chez les patients atteints d'OI, la matrice qui compose l'os s'est avérée anormale, entraînant un risque accru de fractures. Les mutations génétiques affectant la biosynthèse des protéines de la matrice de collagène dans les ostéoblastes, ou cellules formant des os, ont été impliquées dans l'OI. Cependant, le rôle des cellules osseuses mûres des ostéocytes dérivées d'ostéoblastes dans la pathogenèse de l'OI reste claire.
Protéine de spécificité 7 (SP7), codée par SP7 Le gène est un facteur de transcription important qui régule la formation d'os sains. Des études récentes chez des patients atteints d'OI ont révélé que SP7 Les mutations, telles que la substitution de l'arginine par la cystéine (R316C), peuvent entraîner un nombre plus faible d'ostéocytes ou une morphologie anormale des ostéocytes dans le tissu osseux.
Pour faire la lumière sur les mécanismes sous-jacents impliqués dans l'OI, causé par SP7 R316C Mutation, une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Jialiang S. Wang de l'Université du Texas Southwestern Medical Center, USA et le Dr Marc N. Wein de l'unité endocrinienne du Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, États-Unis, a mené une étude approfondie en utilisant un nouveau modèle de souris. Dans leur étude, ils ont développé un modèle de souris génétiquement modifié contenant le SP7 R342C Mutation (l'acide aminé d'arginine est situé à la position 342 chez la souris). Leurs résultats de recherche ont été publiés en ligne le 19 juillet 2025 dans le volume 13 de la revue Recherche en os.
Initialement, les scientifiques ont utilisé une technique avancée d'édition de gènes appelée IGONAD pour générer des souris avec le SP7R342C mutation. L'examen de l'os du fémur de souris mutantes via une tomographie micro-calculée (micro-CT) a révélé une densité minérale osseuse réduite, une fraction de volume osseuse trabéculaire plus faible et une augmentation des pores de porosité corticale ou des canaux dans la couche externe de l'os. « Ces résultats sont cohérents avec les phénotypes squelettiques observés chez les patients atteints de mutation homozygote SP7 R316C, « dit le Dr Wang, expliquant les avantages de l'utilisation de ce modèle de souris mutant pour étudier l'OI.
Par la suite, l'équipe de recherche a plongé dans le processus de rénovation osseux dans SP7R342C souris. Le remodelage osseux implique généralement la dégradation des tissus osseux matures et minéralisés par les ostéoclastes (cellules spéciales qui dissolvent le tissu osseux endommagé et ancien) suivi de la formation d'une nouvelle matrice osseuse par les ostéoblastes. Fait intéressant, chez les souris avec le SP7R342C Une mutation, un processus de rénovation osseux anormal avec une résorption et une formation osseuses intracorticales accrus a été observée.
En outre, le nombre de structures allongées de dendrites d'ostéocytes qui contribuent à la régulation du remodelage osseux ont été réduites chez les souris mutantes. Une analyse génomique supplémentaire des cellules obtenues à partir de la couche externe de l'os humérus a révélé que Facteur de nécrose tumorale Membre de superfamille 11 (Tnfsf11) Le gène, important pour la formation des ostéoclastes et l'activité de résorption osseuse, a été fortement exprimé chez les souris mutantes. Alarmant, l'apoptose (mort cellulaire programmée) des ostéocytes a été élevée chez ces souris mutantes.
Les scientifiques ont ensuite tourné leur attention vers le séquençage de l'acide ribonucléique (RNA-Seq) pour identifier les gènes spécifiques qui ont été dérégulés par la mutation R342C. Analyse complète de l'ARN-SEQ des cellules osseuses isolées de l'humérus de souris mutantes femelles a montré que 1 079 gènes étaient régulés à la hausse et que 920 gènes étaient régulés à la baisse. Notamment, 22 gènes liés aux ostéocytes ont été dérégusés chez les souris mutantes.
Enfin, pour clarifier la relation entre les défauts de la dendrite des ostéocytes et la résorption osseuse anormale dans SP7R342C Des souris, les chercheurs ont injecté des souris mutantes avec l'ostéoprotégerine-FC (OPG-FC). Partage de plus de détails sur l'étude, dit le Dr Wein, « On ne sait pas si les défauts de morphologie des ostéocytes et l'apoptose entraînent une résorption osseuse, ou si une activité d'ostéoclaste accrue entraîne des défauts de morphologie des ostéocytes ». Après le traitement par OPG-FC pour inhiber le processus de résorption osseuse, la porosité corticale a été réduite chez les souris mutantes, mais les défauts de la dendrite des ostéocytes n'ont pas pu être réparés.
En résumé, le développement de ce modèle de souris mutant pour étudier l'OI fournit une plate-forme expérimentale pour étudier les mécanismes moléculaires impliqués dans les défauts osseux et peut aider à faciliter la découverte de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter les troubles osseux.
