Dans une décision qui pourrait remodeler la découverte de médicaments, les chercheurs de la Harvard Medical School ont conçu un modèle d'intelligence artificielle capable d'identifier des traitements qui inversent les états pathologiques des cellules.
Contrairement aux approches traditionnelles qui testent généralement une cible protéique ou un médicament à un moment dans l'espoir d'identifier un traitement efficace, le nouveau modèle, appelé pdgrapher et disponible gratuitement, se concentre sur plusieurs moteurs de maladie et identifie les gènes les plus susceptibles de récupérer les cellules malades à une fonction saine.
L'outil identifie également les meilleures cibles simples ou combinées pour les traitements qui corrigent le processus pathologique. L'œuvre, décrite le 9 septembre Nature Biomedical EngineerinG, a été soutenu en partie par un financement fédéral.
En se concentrant sur les cibles les plus susceptibles d'inverser la maladie, la nouvelle approche pourrait accélérer la découverte et la conception de médicaments et déverrouiller les thérapies pour les conditions qui ont longtemps échappé aux méthodes traditionnelles, ont noté les chercheurs.
La découverte traditionnelle de médicaments ressemble à des centaines de plats préparés pour en trouver un qui a un goût parfait. Pdgrapher fonctionne comme un maître chef qui comprend ce qu'ils veulent que le plat soit et exactement comment combiner les ingrédients pour obtenir la saveur souhaitée. «
Marinka Zitnik, Étude d'auteur principal, Professeur agrégé d'informatique biomédicale au Blavatnik Institute de HMS
L'approche traditionnelle de découverte de médicaments – qui se concentre sur l'activation ou l'inhibition d'une seule protéine – a réussi avec des traitements tels que les inhibiteurs de la kinase, des médicaments qui bloquent certaines protéines utilisées par les cellules cancéreuses pour se développer et se diviser. Cependant, Zitnik a noté que ce paradigme de découverte peut échouer lorsque les maladies sont alimentées par l'interaction de plusieurs voies de signalisation et gènes. Par exemple, de nombreux médicaments révolutionnaires découverts au cours des dernières décennies – pensent que les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et les thérapies par cellules T CAR – fonctionnent en ciblant les processus pathologiques dans les cellules.
L'approche activée par Pdgrapher, a déclaré Zitnik, examine la situation dans son ensemble pour trouver des composés qui peuvent réellement inverser les signes de maladie dans les cellules, même si les scientifiques ne savent pas encore exactement quelles molécules sur lesquelles ces composés peuvent agir.
Comment fonctionne le pdgrapher: mappage des liens et effets complexes
Pdgrapher est un type d'outil d'intelligence artificielle appelée un réseau neuronal graphique. Cet outil ne regarde pas seulement les points de données individuels mais les connexions qui existent entre ces points de données et les effets qu'ils ont les uns sur les autres.
Dans le contexte de la biologie et de la découverte de médicaments, cette approche est utilisée pour cartographier la relation entre divers gènes, protéines et voies de signalisation à l'intérieur des cellules et prédire la meilleure combinaison de thérapies qui corrigerait le dysfonctionnement sous-jacent d'une cellule pour restaurer un comportement cellulaire sain. Au lieu de tester de manière exhaustive des composés à partir de grandes bases de données de médicaments, le nouveau modèle se concentre sur les combinaisons de médicaments qui sont les plus susceptibles d'inverser la maladie.
Pdgrapher pointe vers des parties de la cellule qui pourraient conduire une maladie. Ensuite, il simule ce qui se passe si ces pièces cellulaires étaient éteintes ou composées. Le modèle d'IA offre ensuite une réponse pour savoir si une cellule malade se produirait si certaines cibles étaient «touchées».
« Au lieu de tester toutes les recettes possibles, Pdgrapher demande: » Quel mélange d'ingrédients transformera ce plat fade ou trop salé en un repas parfaitement équilibré? « », A déclaré Zitnik.
Avantages du nouveau modèle
Les chercheurs ont formé l'outil sur un ensemble de données de cellules malades avant et après le traitement afin qu'il puisse déterminer quels gènes cibler pour déplacer les cellules d'un état malade à un état sain.
Ensuite, ils l'ont testé sur 19 ensembles de données couvrant 11 types de cancer, en utilisant à la fois des expériences génétiques et médicamenteuses, demandant à l'outil de prédire diverses options de traitement pour les échantillons de cellules qu'il n'avait jamais vus auparavant et pour les types de cancer qu'il n'avait pas rencontrés.
L'outil a prédit avec précision les cibles de médicament déjà connues pour fonctionner, mais qui ont été délibérément exclues pendant la formation pour s'assurer que le modèle ne se souvient pas simplement des bonnes réponses. Il a également identifié des candidats supplémentaires étayés par des preuves émergentes. Le modèle a également mis en évidence KDR (VEGFR2) comme cible pour le cancer du poumon non à petites cellules, s'alignant sur les preuves cliniques. Il a également identifié TOP2A – une enzyme déjà ciblée par des chimiothérapies approuvées – comme cible de traitement dans certaines tumeurs, ajoutant à des preuves d'études précliniques récentes que l'inhibition de TOP2A peut être utilisée pour freiner la propagation des métastases dans le cancer du poumon non à petites cellules.
Le modèle a montré une précision et une efficacité supérieures, par rapport à d'autres outils similaires. Dans les ensembles de données précédemment invisibles, il a classé les cibles thérapeutiques correctes jusqu'à 35% plus élevées que les autres modèles et ont fourni des résultats jusqu'à 25 fois plus rapides que les approches d'IA comparables.
Ce que cette AI avance épelle pour l'avenir de la médecine
La nouvelle approche pourrait optimiser la façon dont les nouveaux médicaments sont conçus, ont déclaré les chercheurs. En effet, au lieu d'essayer de prédire comment chaque changement possible affecterait une cellule, puis à la recherche d'un médicament utile, Pdgrapher cherche immédiatement que les cibles spécifiques peuvent inverser un trait de maladie. Il est plus rapide de tester des idées et permet aux chercheurs de se concentrer sur moins de cibles prometteuses.
Cet outil pourrait être particulièrement utile pour les maladies complexes alimentées par plusieurs voies, telles que le cancer, dans lesquelles les tumeurs peuvent déjouer les médicaments qui ne touchent qu'une seule cible. Étant donné que le pdgrapher identifie plusieurs cibles impliquées dans une maladie, cela pourrait aider à contourner ce problème.
De plus, les chercheurs ont déclaré qu'après des tests attentifs pour valider le modèle, il pourrait un jour être utilisé pour analyser le profil cellulaire d'un patient et aider à concevoir des combinaisons de traitement individualisées.
Enfin, comme le pdgrapher identifie les moteurs biologiques de la maladie à effet de cause, cela pourrait aider les chercheurs à comprendre pourquoi certaines combinaisons de médicaments fonctionnent – offrant de nouvelles informations biologiques qui pourraient encore propulser la découverte biomédicale.
L'équipe utilise actuellement ce modèle pour lutter contre les maladies cérébrales telles que les parkinson et la maladie d'Alzheimer, en examinant comment les cellules se comportent dans la maladie et repérant les gènes qui pourraient les restaurer à la santé. Les chercheurs collaborent également avec des collègues du Center for XDP du Massachusetts General Hospital pour identifier de nouvelles cibles de médicaments et MAP dont les gènes ou les paires de gènes pourraient être affectés par les traitements pour la dystonie-parkinsonisme liée à la X, un trouble neurodégénératif hérité rare.
« Notre objectif ultime est de créer une feuille de route claire des façons possibles d'inverser la maladie au niveau cellulaire », a déclaré Zitnik.
