Des chercheurs de la Mailman School of Public Health de l'Université Columbia ont développé un nouveau pipeline informatique conçu pour identifier les biomarqueurs protéiques associés à des maladies complexes, notamment la maladie d'Alzheimer (MA). Cet outil innovant analyse les biomarqueurs susceptibles d'induire des changements structurels en 3D dans les protéines, fournissant ainsi des informations essentielles sur les mécanismes de la maladie et mettant en évidence des cibles potentielles pour une intervention thérapeutique. Les résultats, publiés dans Génomique cellulairepourrait conduire à des progrès dans les stratégies de détection précoce et de traitement de la maladie d'Alzheimer, qui ont longtemps échappé aux thérapies efficaces.
La maladie d'Alzheimer est définie par des plaques bêta-amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires tau dans le cerveau, qui s'accumulent des décennies avant les symptômes. Les diagnostics précoces actuels sont soit gourmands en ressources, soit invasifs. De plus, les thérapies actuelles contre la MA ciblant la bêta-amyloïde procurent un certain soulagement symptomatique et peuvent ralentir la progression de la maladie, mais ne parviennent pas à l’arrêter complètement. Notre étude met en évidence le besoin urgent d'identifier des biomarqueurs protéiques sanguins moins invasifs et plus accessibles pour la détection précoce de la maladie d'Alzheimer. De tels progrès pourraient élucider les mécanismes sous-jacents de la maladie et ouvrir la voie à des traitements plus efficaces. »
Zhonghua Liu, ScD, professeur adjoint de biostatistique à la Columbia Mailman School et chercheur principal
Une nouvelle approche de la maladie d'Alzheimer
À l'aide des données de la biobanque britannique, qui comprend 54 306 participants, et d'une étude d'association pangénomique (GWAS) portant sur 455 258 sujets (71 880 cas de MA et 383 378 témoins), l'équipe de recherche a identifié sept protéines clés : TREM2, PILRB, PILRA, EPHA1. , CD33, RET et CD55- ; qui présentent des altérations structurelles liées au risque d'Alzheimer.
« Nous avons découvert que certains médicaments approuvés par la FDA et ciblant déjà ces protéines pourraient potentiellement être réutilisés pour traiter la maladie d'Alzheimer », a ajouté Liu. « Nos résultats soulignent le potentiel de ce pipeline pour identifier des biomarqueurs protéiques pouvant servir de nouvelles cibles thérapeutiques, ainsi que pour offrir des opportunités de réutilisation de médicaments dans la lutte contre la maladie d'Alzheimer. »
Le pipeline MR-SPI : précision dans la prévision des maladies
Le nouveau pipeline informatique, nommé MR-SPI (Mendelian Randomization by Selecting Genetic Instruments and Post-Selection Inference), présente plusieurs avantages clés. Contrairement aux méthodes traditionnelles, la MR-SPI ne nécessite pas un grand nombre d'instruments génétiques candidats (par exemple, des locus de caractères quantitatifs de protéines) pour identifier les protéines liées à la maladie. MR-SPI est un outil puissant conçu pour les études avec un nombre limité de marqueurs génétiques disponibles.
« MR-SPI est particulièrement utile pour élucider les relations causales dans des maladies complexes comme la maladie d'Alzheimer, où les approches traditionnelles ont du mal », a expliqué Liu. « L'intégration de MR-SPI avec AlphaFold3, un outil avancé pour prédire les structures 3D des protéines, améliore encore sa capacité à prédire les changements structurels 3D provoqués par des mutations génétiques, offrant ainsi une compréhension plus approfondie des mécanismes moléculaires à l'origine des maladies.
Implications pour la découverte et le traitement de médicaments
Les résultats de l'étude suggèrent que le MR-SPI pourrait avoir des applications de grande envergure au-delà de la maladie d'Alzheimer, offrant un cadre puissant pour identifier des biomarqueurs protéiques dans diverses maladies complexes. De plus, la capacité de prédire les changements structurels en 3D dans les protéines ouvre de nouvelles possibilités pour la découverte de médicaments et la réutilisation des traitements existants.
« En combinant MR-SPI avec AlphaFold3, nous pouvons réaliser un pipeline informatique complet qui non seulement identifie les cibles potentielles des médicaments, mais prédit également les changements structurels au niveau moléculaire », a conclu Liu. « Ce pipeline offre des implications passionnantes pour le développement thérapeutique et pourrait ouvrir la voie à des traitements plus efficaces contre la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies complexes. »
« En tirant parti de grandes cohortes avec des biobanques, des approches statistiques et informatiques innovantes et des outils basés sur l'IA comme AlphaFold, ce travail représente une convergence d'innovation qui améliorera notre compréhension de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies complexes », a déclaré Gary W. Miller, PhD, Columbia. Mailman Vice-doyen pour la stratégie de recherche et l'innovation et professeur au Département des sciences de la santé environnementale.
Les co-auteurs de l'étude incluent Minhao Yao, de l'Université de Hong Kong ; Badri N. Vardarajan, Institut Taub sur la maladie d'Alzheimer et le vieillissement cérébral, Université Columbia ; Andrea A. Baccarelli, École de santé publique Harvard TH Chan ; Zijian Guo, Université Rutgers.
