Les scientifiques de Ludwig Cancer Research ont développé un pipeline informatique complet, du début à la fin, qui intègre plusieurs analyses moléculaires et génétiques des tumeurs et des cibles moléculaires spécifiques des cellules T et exploite des algorithmes d'intelligence artificielle pour utiliser ses résultats afin de concevoir des vaccins anticancéreux personnalisés pour les patients.
La conception, la validation et l'évaluation comparative de cette suite informatique, NeoDisc, sont détaillées dans le numéro actuel de Biotechnologie naturelle dans une publication dirigée par Florian Huber et Michal Bassani-Sternberg de la branche lausannoise de l'Institut Ludwig pour la recherche sur le cancer.
« NeoDisc fournit des informations uniques sur l'immunobiologie des tumeurs et les mécanismes par lesquels elles échappent au ciblage par les cellules T cytotoxiques du système immunitaire », a déclaré Bassani-Sternberg. « Ces informations sont inestimables pour la conception d'immunothérapies personnalisées, et le pipeline analytique et informatique au cœur de NeoDisc est déjà utilisé ici à Lausanne pour des essais cliniques de vaccins anticancéreux personnalisés et de thérapies cellulaires adoptives. »
De nombreux types de cancer hébergent de multiples mutations aléatoires qui devraient les rendre plus visibles pour le système immunitaire. De telles mutations génèrent des protéines aberrantes que les cellules, même cancéreuses, sont programmées pour couper en morceaux courts, connues sous le nom de peptides, et « présenter » comme des antigènes pour inviter une attaque en patrouillant les cellules T.
La grande diversité de ces « néoantigènes » est l’une des raisons pour lesquelles les patients répondent de manière si variable aux immunothérapies. D'autre part, les néoantigènes peuvent être exploités pour développer des vaccins et d'autres types d'immunothérapies adaptés pour cibler de manière unique les tumeurs de chaque patient. Des traitements personnalisés de ce type sont désormais développés par des chercheurs du monde entier.
De tels efforts sont techniquement difficiles, car tous les néoantigènes ne sont pas reconnus par les lymphocytes T d'un patient donné, et même nombre d'entre eux ne parviennent pas à provoquer une attaque suffisamment puissante des lymphocytes T. Une approche pour concevoir des vaccins et des thérapies cellulaires personnalisés implique donc l’identification des néoantigènes les plus susceptibles de provoquer une vigoureuse attaque des lymphocytes T.
Cela nécessite des analyses sophistiquées et à grande échelle des mutations qui génèrent des néoantigènes potentiels, de l’échafaudage moléculaire (appelé molécules HLA) qui les présente aux lymphocytes T et des caractéristiques moléculaires qui permettent la reconnaissance par les récepteurs des lymphocytes T. Bassani-Sternberg fait partie des pionniers de ce domaine, un mariage de haute technologie d'analyse biochimique et informatique à grande échelle connu sous le nom d'« immunopeptidomique ».
La conception d'immunothérapies personnalisées est également facilitée par l'analyse génomique de la tumeur et des cellules sanguines qui représentent le génome sain du patient, l'analyse à grande échelle de l'expression des gènes connue sous le nom de « transcriptomique » ainsi que l'analyse sensible de la appelé immunopeptidome avec spectrométrie de masse. Cependant, jusqu'à présent, ces technologies puissantes n'ont jamais été intégrées dans un pipeline informatique unique pour prédire quels néoantigènes identifiés dans les tumeurs d'un patient devraient être utilisés comme vaccins ou autrement exploités pour des immunothérapies personnalisées.
Au-delà de cela, les néoantigènes ne sont pas le seul type d’antigène disponible pour le ciblage immunothérapeutique. Les cellules cancéreuses expriment également par erreur sous forme de protéines des fragments d'ADN habituellement non codants, des gènes normalement exprimés uniquement au cours du développement, d'autres produits géniques exprimés de manière aberrante et des antigènes viraux, dans les cas de tumeurs d'origine virale, qui peuvent tous provoquer une attaque immunitaire.
« NeoDisc peut détecter tous ces types distincts d'antigènes spécifiques d'une tumeur ainsi que les néoantigènes, appliquer l'apprentissage automatique et des algorithmes basés sur des règles pour donner la priorité à ceux les plus susceptibles de provoquer une réponse des lymphocytes T, puis utiliser ces informations pour concevoir un vaccin personnalisé contre le cancer pour le patient concerné », a déclaré Huber.
NeoDisc classe en outre les antigènes potentiels qu'il détecte et génère des visualisations de l'hétérogénéité des cellules cancéreuses au sein des tumeurs.
« Notamment, NeoDisc peut également détecter des défauts potentiels dans la machinerie de présentation des antigènes, alertant les concepteurs de vaccins et les cliniciens d'un mécanisme clé d'évasion immunitaire dans les tumeurs qui peut compromettre l'efficacité de l'immunothérapie », a déclaré Bassani-Sternberg. « Cela peut les aider à sélectionner des patients pour des études cliniques susceptibles de bénéficier d'une immunothérapie personnalisée, une capacité qui est également d'une grande importance pour optimiser les soins aux patients. »
Les chercheurs montrent en outre dans leur étude que NeoDisc fournit une sélection plus précise d’antigènes cancéreux efficaces pour les vaccins et les thérapies cellulaires adoptives que les autres outils informatiques actuellement utilisés à cette fin.
Pour améliorer encore la précision de NeoDisc, les chercheurs continueront à lui fournir des données obtenues à partir d'une variété de tumeurs et intégreront des algorithmes d'apprentissage automatique supplémentaires à la suite logicielle pour faire progresser sa formation et améliorer sa précision prédictive.