Un consortium de recherche a généré l’étude la plus large à ce jour sur les protéines qui composent les mitochondries, capturant la diversité des organelles à travers les multiples branches de l’arbre de vie complexe. Grâce aux contributions majeures des scientifiques du Broad Institute ainsi que de sa plateforme protéomique, le consortium a généré et analysé les protéomes mitochondriaux d’une plante et de cinq agents pathogènes unicellulaires qui affectent des millions de personnes dans le monde chaque année. Leurs résultats révèlent de nouvelles fonctions inattendues de l’organite, des indices sur son origine et son rôle dans l’évolution d’organismes à cellules complexes appelés eucaryotes, ainsi que de nouvelles cibles potentielles de médicaments pour les maladies tropicales négligées.
Le projet MitoCarta Tree of Life a été dirigé par des scientifiques du Broad Institute, du Mass General Brigham, de la Harvard Medical School (HMS), de la Harvard TH Chan School of Public Health et de la Henry M. Goldman School of Dental Medicine de l’Université de Boston. Leurs conclusions apparaissent dans neuf articles scientifiques et un article de commentaire dans Cellule et revues connexes.
Avec ce consortium, nous avons réutilisé tout ce que nous avons appris au cours des 15 dernières années caractérisant le mitoprotéome des mammifères pour établir rapidement et avec diligence ces inventaires, créant ainsi une ressource fondamentale pour un nouveau domaine de biologie mitochondriale comparative.
Vamsi Mootha, chef de projet, membre de l’institut au Broad, professeur de biologie des systèmes au HMS, chercheur au département de biologie moléculaire du Mass General Brigham et chercheur au Howard Hughes Medical Institute (HHMI)
Merveilles mitochondriales
Cela fait deux milliards d’années qu’une ancienne cellule hôte a englouti une bactérie qui deviendra plus tard la mitochondrie, la « centrale » productrice d’énergie chimique pour les cellules eucaryotes. La majeure partie de l’ADN bactérien s’est retrouvée dans le génome nucléaire de la cellule hôte, une fraction restant sous la forme d’un minuscule génome mitochondrial. À mesure que les organismes unicellulaires et multicellulaires évoluaient au fil du temps, la composition et la fonction des organites ont changé pour répondre aux besoins de chaque organisme.
En 2008, une équipe dirigée par Broad a annoncé MitoCarta, le premier inventaire complet des 1 100 protéines des mitochondries des mammifères, qui a ensuite été utilisé pour découvrir les gènes sous-jacents à des maladies telles que les maladies métaboliques et la neurodégénérescence. Pourtant, les chercheurs savaient qu’ils pourraient en apprendre davantage sur cet organite en le comparant à différentes formes de vie et en explorant non seulement ses origines, mais également la manière dont il pourrait être ciblé sur des agents pathogènes pour traiter les infections.
En 2022, avec le soutien de la HHMI Emerging Pathogens Initiative, Mootha et ses collègues ont construit un consortium de sept laboratoires composé de 25 chercheurs pour produire des mitoprotéomes d’organismes répartis dans l’arbre de vie, en se concentrant sur la plante modèle. Arabidopsis et cinq parasites responsables de maladies humaines.
Les chercheurs ont travaillé avec les technologies de spectrométrie de masse les plus récentes du Broad Institute pour aider à déterminer quels gènes nucléaires codent pour les protéines qui se retrouvent dans les mitochondries de chaque organisme. « La rapidité et l’ampleur de ce projet n’auraient pas été possibles sans l’expertise de la plateforme en matière de technologie protéomique de nouvelle génération de pointe », a déclaré Namrata Udeshi, directrice principale de la protéomique au Broad, où elle est scientifique à l’institut et l’une des chercheuses principales du consortium.
Dans le cadre de travaux dirigés par Michael Chen, membre de l’équipe et étudiant en médecine et doctorat à Harvard, les chercheurs ont comparé les données sur ces six organismes avec les inventaires existants sur les humains et les levures. Ils ont découvert de nombreuses protéines mitochondriales dans plusieurs agents pathogènes absents des mitochondries humaines, ce qui représente des cibles potentielles pour de nouveaux médicaments destinés à traiter les maladies tropicales.
Les chercheurs ont également utilisé les nouvelles données pour explorer un mystère scientifique de longue date quant à savoir si les mitochondries sont apparues tôt ou tard dans l’évolution des eucaryotes. En utilisant les nouvelles données pour recycler un outil basé sur l’apprentissage automatique et prédire les mitoprotéomes de centaines d’espèces non testées, les scientifiques ont reconstruit la chronologie de l’apparition de divers organites. Leur analyse conforte l’idée selon laquelle les mitochondries sont apparues relativement tard, après que l’eucaryote ancestral ait déjà développé d’autres parties complexes.
Les autres articles se sont concentrés sur les analyses d’organismes individuels. Dans une étude, l’équipe a catalogué la machinerie mitochondriale de Giardiaqui provoque une maladie diarrhéique, ne contient que 59 protéines et manque de capacités de production d’énergie, ce qui en fait plutôt une mitochondrie «restante» qui remet en question la vision étroite de l’organite comme étant simplement une centrale électrique.
Dans le cadre d’une autre étude, ils ont développé de nouvelles méthodes pour étudier les mitochondries de Babesiaun agent pathogène transmis par les tiques, à l’origine d’une maladie semblable au paludisme qui se propage en Nouvelle-Angleterre en raison du changement climatique. Il est important de noter que ces méthodes peuvent également fonctionner contre des agents pathogènes apparentés, tels que ceux responsables du paludisme et de la toxoplasmose.
Dans leur analyse du mitoprotéome de Acanthamoebaun organisme qui peut provoquer la cécité chez les porteurs de lentilles de contact, ils ont observé la machinerie de production d’énergie la plus compliquée de tous les organismes. Jon Stefely, membre de l’équipe, a mené des expériences qui ont montré que ses mitochondries sont capables de basculer entre la respiration aérobie et anaérobie en fonction des conditions d’oxygène, reflétant peut-être une adaptation ancienne aux fluctuations de l’oxygène dans son environnement primordial.
L’équipe a également étudié la mauvaise herbe Arabidopsisqui est un organisme modèle de premier plan et utilise l’énergie non seulement des chloroplastes, mais également des mitochondries. Alors que des travaux antérieurs avaient contribué à définir le protéome mitochondrial des plantes, ce nouvel inventaire semble être le plus complet et le plus précis et a été généré à l’aide d’une approche qui peut probablement fonctionner pour d’autres plantes.
Une analyse de Leishmanie et Trypanosome a révélé des protéomes mitochondriaux massifs qui sont 50 pour cent plus grands que ceux des humains et qui contiennent des protéines uniques à ces classes de parasites.
« Ce projet est une étape dans un effort scientifique plus vaste visant à utiliser la diversité existante sur Terre comme tremplin vers la réponse à l’une des questions les plus profondes : comment la vie complexe a-t-elle évolué sur notre planète ? », a déclaré Sarah Calvo, membre de l’équipe et chercheuse principale en informatique au Broad.
De plus, plus de la moitié des protéines de ces catalogues ont des fonctions inconnues, de sorte que de futures études pourraient un jour révéler encore plus d’indices sur ce qui rend la vie humaine et celle de tous les organismes complexes sur Terre possibles.
Les données produites dans ces études sont disponibles gratuitement sur mitocarta.org. Parmi les autres chercheurs qui ont dirigé cet effort figurent Luke Chao du Mass General Brigham et HMS, Manoj Duraisingh de la Harvard TH Chan School of Public Health, ainsi que John Samuelson, Ruslan Afasizhev et Inna Afasizheva de la Henry M. Goldman School of Dental Medicine de l’Université de Boston.
