Une étude récente publiée dans la revue Médecine naturelle ont montré que le ciblage des cellules sénescentes de la rétine peut constituer un traitement de fond durable pour l’œdème maculaire diabétique (OMD).
La rétine est vascularisée pour répondre à la demande énergétique plus élevée pour la vision. En tant que telle, la rétine neurale et les vaisseaux sanguins associés sont sensibles aux perturbations métaboliques, comme dans la rétinopathie diabétique (RD). La rupture de la barrière hémato-rétinienne à différents stades de la RD conduit à l’OMD, dans lequel l’extravasation de plasma et de protéines dans les espaces intra- et sous-rétiniens provoque un gonflement et une perte de vision.
Les soins standard actuels pour l’OMD impliquent des agents anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF), qui réduisent l’œdème maculaire et améliorent l’acuité visuelle. Cependant, la réponse thérapeutique reste sous-optimale chez la plupart des patients, son efficacité diminuant avec le temps. En outre, même si les corticostéroïdes peuvent réduire efficacement l’œdème, ils peuvent augmenter la pression intraoculaire. L’exploration d’autres traitements alternatifs plus sûrs, plus durables et modificateurs de la maladie peut être bénéfique pour les patients.
Étude : Ciblage thérapeutique de la sénescence cellulaire dans l’œdème maculaire diabétique : résultats d’essais précliniques et de phase 1. Crédit d’image : Anukool Manoton/Shutterstock
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont vérifié comment les cellules sénescentes contribuent au DME. Premièrement, ils ont estimé les niveaux de facteurs prototypiques de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) dans le corps vitré des patients atteints d’OMD. Cela a révélé une augmentation des taux d’interleukine (IL) -6, d’IL-8 et d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 (PAI1) chez les patients atteints d’OMD par rapport aux témoins présentant une pathologie non vasculaire.
De plus, l’expression de p16ENCRE4A, un régulateur du cycle cellulaire associé à la sénescence, dans des coupes sagittales rétiniennes post-mortem de patients atteints d’OMD, par rapport à des rétines témoins non diabétiques de même âge et sexe. P16 augmentéENCRE4A l’expression a été observée dans la rétine interne, les couches choroïdiennes et la membrane de Bruch dans les rétines atteintes de DME. p16ENCRE4A l’expression était limitée aux régions d’activité suspectée de la maladie.
Ensuite, les chercheurs ont examiné des ensembles de données de séquençage d’ARN en masse (RNA-seq) de rétines de souris et de rats atteints de diabète induit par la streptozotocine (STZ). Les gènes de la sénescence cellulaire et du SASP étaient positivement corrélés chez les animaux traités au STZ par rapport aux témoins. Pour une résolution accrue, ils ont évalué des ensembles de données d’ARN-seq (scRNA-seq) unicellulaires provenant de souris atteintes de diabète induit par STZ.
Les photorécepteurs à cônes, les cellules endothéliales (CE) et les cellules gliales de Muller étaient les populations les plus perturbées sur le plan transcriptionnel par rapport aux témoins non diabétiques. Le sous-regroupement des EC a révélé trois sous-groupes distincts (EC1 – EC3). EC2 était prédominant dans les rétines diabétiques et était enrichi en gènes liés aux complications vasculaires du diabète et à ceux impliqués dans la régulation de la sénescence cellulaire dans les CE et d’autres types de cellules.
D’autres expériences ont suggéré que les CE sénescentes dans la fonction de barrière altérée de la rétine. Ensuite, la question de savoir si l’hyperglycémie pouvait déclencher des phénotypes sénescents dans le DME a été évaluée. Les CE microvasculaires rétiniennes humaines (HRMEC) ont été exposées à un milieu à haute teneur en D-glucose (HG) ou en énantiomère de contrôle isosmotique (CTR). Après cinq semaines d’exposition à l’HG, la prolifération cellulaire globale a diminué de 25 % et les cellules présentant des marqueurs associés à la sénescence ont triplé par rapport au CTR.
Des protéines anti-apoptotiques telles que le lymphome à cellules B 2 (BCL2) et BCL-xL ont été induites dans les HRMEC traitées au HG. En outre, les chercheurs ont vérifié si le ciblage de BCL-xL pouvait améliorer la fonction de barrière des rétines diabétiques. Un inhibiteur à petite molécule, UBX1967, a été administré par voie intravitréenne à des souris diabétiques huit et neuf semaines après le traitement STZ. Cela a considérablement réduit les niveaux de protéines de BCL-xL et de PAI1 à 10 semaines de diabète.
Les niveaux rétiniens de BCL2 n’ont pas été modifiés, tandis que les niveaux de transcription des facteurs SASP inflammatoires ont été significativement réduits. Notamment, le traitement UBX1967 a réduit la perméabilité vasculaire rétinienne de 40 à 50 %. De plus, l’électrorétinographie scotopique à champ entier a montré que le traitement par UBX1967 améliorait la fonction rétinienne. Les chercheurs ont développé UBX1325, un promédicament phosphate doté de propriétés sénolytiques, comme candidat thérapeutique.
L’engagement de la cible BCL-xL a été confirmé pour UBX0601 (molécule active d’UBX1325) dans les HRMEC sénescentes. Les chercheurs ont noté que l’initiation de l’apoptose par l’inhibition de BCL-xL nécessitait la présence de cellules sénescentes. L’apoptose avec inhibition de BCL-xL ne s’est pas produite dans la rétine saine. UBX1325 a également diminué la perméabilité vasculaire rétinienne (40 à 50 %) dans le modèle STZ par rapport aux témoins traités avec le véhicule.
Ensuite, l’équipe a réalisé un essai de phase 1 sur l’innocuité et la tolérabilité de l’UBX1325 chez des patients atteints d’OMD avancé ou de dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l’âge pour lesquels le traitement anti-VEGF n’était plus bénéfique. L’injection intravitréenne d’UBX1325 a été bien tolérée et aucun cas d’inflammation n’a été signalé. Cependant, quelques événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) ont été observés et ont été jugés sans rapport avec UBX1325.
Les TEAE étaient plus susceptibles d’être observés chez les patients recevant des doses plus élevées, considérées comme étant dues à leur maladie sous-jacente. L’évaluation initiale de l’innocuité a suggéré que l’UBX1325 pourrait être avancé vers des études cliniques à un stade ultérieur. Les taux plasmatiques d’UBX1325 et d’UBX0601 étaient inférieurs à la limite inférieure de quantification. Parmi les patients atteints d’OMD, une seule injection a amélioré l’acuité visuelle. Des doses plus élevées d’UBX1325 ont réduit l’épaisseur du sous-champ central.
Conclusions
Ensemble, les résultats illustrent que la clairance thérapeutique des cellules sénescentes pourrait entraîner des améliorations à long terme de la fonction visuelle chez les patients atteints d’OMD. L’administration intravitréenne de l’inhibiteur de BCL-xL a éliminé les CE sénescentes, entraînant une inflammation locale plus faible et une fonction de barrière améliorée, augmentant finalement la fonction visuelle. Les données d’efficacité suggèrent que les améliorations de la vision persistent pendant au moins six mois.
