Il n’existe aujourd’hui aucun traitement permettant d’arrêter la mort des cellules cérébrales dans les maladies neurodégénératives appelées tauopathies, notamment la maladie d’Alzheimer, dans laquelle des amas tordus d’une protéine appelée tau s’accumulent dans le cerveau. Les cellules proches de ces amas commencent à mourir après l’accumulation de tau, mais de plus en plus de preuves suggèrent qu’une grande partie des dommages ne proviennent pas directement de la protéine. Au lieu de cela, c’est la réponse du système immunitaire à la protéine tau qui est responsable des dommages qui finissent par priver les gens de leur mémoire et de leur indépendance.
Aujourd’hui, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis ont découvert un moyen potentiel de bloquer une partie de cette réponse immunitaire et de prévenir les dommages qui en résultent. En étudiant des souris présentant une accumulation de tau de type Alzheimer dans leur cerveau, l’équipe a montré que l’injection aux animaux d’un anticorps contre une protéine connue sous le nom de CXCR3 pendant plusieurs mois bloquait la voie utilisée par les cellules immunitaires appelées cellules T pour pénétrer dans le cerveau, réduisant ainsi le nombre de ces cellules dans le cerveau d’environ la moitié.
Les souris traitées ont conservé environ 40 % de tissu en plus dans les centres de mémoire du cerveau et ont obtenu de meilleurs résultats lors d’un test de mémoire que les souris non traitées, même si les niveaux de tau dans leur cerveau n’ont pas changé.
Les résultats paraissent le 28 septembre dans la revue Neurone.
Dans les tauopathies, y compris la maladie d’Alzheimer, il n’existe actuellement aucun traitement qui diminue réellement la neurodégénérescence. Si nous pouvons montrer que nous réduisons réellement la mort des cellules cérébrales, cela vaut certainement la peine d’essayer de poursuivre dans cette voie pour prévenir les conséquences les plus dévastatrices de ces maladies. »
David M. Holtzman, MD, professeur distingué Barbara Burton et Reuben M. Morriss III au département de neurologie de WashU Medicine et auteur principal de l’étude
Comment le ciblage des cellules immunitaires pourrait-il combattre la maladie d’Alzheimer ?
Les deux médicaments contre la maladie d’Alzheimer existants sur le marché – lecanemab et donanemab – ciblent une protéine appelée amyloïde, qui forme des plaques entre les cellules cérébrales dans les premiers stades de la maladie, perturbe la communication cellulaire, déclenche la formation d’enchevêtrements tau à l’intérieur des neurones et conduit finalement à la mort cellulaire. Ces médicaments anti-amyloïdes peuvent ralentir le déclin d’une personne, mais il n’a pas été démontré qu’ils empêchent les cellules cérébrales de mourir et ils n’agissent pas contre les tauopathies primaires – des maladies caractérisées par une accumulation de tau dans lesquelles l’amyloïde n’apparaît jamais. La maladie d’Alzheimer est une tauopathie secondaire dans laquelle les protéines amyloïde et tau s’accumulent.
Des recherches antérieures menées par le laboratoire Holtzman ont soulevé la possibilité que le ciblage des cellules T pourrait constituer une voie alternative pour traiter les tauopathies, notamment la maladie d’Alzheimer. Dans un article publié en 2023 dans Nature, le laboratoire de Holtzman a montré que chez les souris présentant une accumulation de tau, les lymphocytes T envahissent le cerveau, en particulier dans les zones où la tau est la plus abondante, et provoquent une neurodégénérescence. Dans un article connexe publié plus tôt ce mois-ci dans Nature Neuroscience, l’équipe a montré que ces cellules T reçoivent leurs instructions des ganglions lymphatiques extérieurs au cerveau.
La manière dont les lymphocytes T pénètrent dans le cerveau une fois activés reste cependant inconnue. On sait que les cellules se déplacent en suivant des traces chimiques appelées chimiokines, et l’équipe de Holtzman avait déjà découvert qu’une chimiokine – appelée CXCL10 – était élevée dans le modèle tau-souris qu’elle utilisait. D’autres groupes avaient montré que CXCL10 était élevé dans la maladie d’Alzheimer. Les lymphocytes T activés portent à leur surface une protéine, CXCR3, qui suit cette piste particulière.
Dans le nouveau travail, des chercheurs, dont le co-auteur principal Jason Ulrich, PhD, professeur de neurologie à WashU Medicine, et le premier auteur Joshua T. Emmerson, PhD, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Holtzman, ont examiné le cerveau de souris présentant une accumulation de tau, comme cela se produit dans la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert que chez les souris dépourvues de la chimiokine CXCL10 ou de la protéine réceptrice CXCR3 sur les cellules T qui se lie à CXCL10, les cellules T n’ont pas infiltré le cerveau, même lorsque les chercheurs ont délibérément provoqué une inflammation pour provoquer une réponse immunitaire.
L’équipe a ensuite injecté à de jeunes souris présentant une accumulation de tau dans le cerveau, mais n’ayant pas encore subi de perte majeure de cellules cérébrales, un anticorps qui bloquait CXCR3, en administrant le traitement tous les cinq jours pendant trois mois et demi. Par rapport aux souris non traitées, les animaux traités avaient environ deux fois moins de lymphocytes T dans leur cerveau à la fin du traitement. Ils préservaient également davantage de tissu cérébral et présentaient moins de signes de lésions des cellules nerveuses. Pourtant, les enchevêtrements de Tau semblaient identiques chez les animaux traités et non traités.
Les tests effectués par l’équipe de Holtzman ont révélé que l’anticorps s’est propagé jusqu’à la frontière du cerveau de chaque animal mais pas dans le tissu cérébral – une découverte importante indiquant que la neurodégénérescence peut être traitée sans avoir recours à une thérapie dans le cerveau lui-même.
Une nouvelle piste thérapeutique
Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires avant que cette approche puisse être testée chez l’homme, Holtzman a noté que les médicaments existants ciblant les cellules T – tels que certains traitements utilisés pour la sclérose en plaques et d’autres maladies auto-immunes qui surviennent lorsque le système immunitaire de l’organisme attaque ses propres cellules saines – pourraient être évalués comme thérapies contre la maladie d’Alzheimer, ouvrant ainsi une nouvelle voie thérapeutique pour la maladie.
« Les tauopathies ne sont pas considérées comme des maladies auto-immunes, elles n’ont donc pas été traitées de la même manière, mais cette étude montre pour la première fois dans un modèle animal que ces maladies répondent à une thérapie spécifique par cellules T », a déclaré Holtzman, qui dirige également le Hope Center for Neurological Disorders de WashU et le Knight Alzheimer Disease Research Center à WashU Medicine. « Pour cette approche thérapeutique, si elle est sûre, vous n’auriez pas besoin de concevoir le médicament pour qu’il pénètre dans le cerveau – ce qui est un gros problème puisque la plupart des molécules ne traversent pas bien la barrière hémato-encéphalique – et vous n’avez pas besoin de vous débarrasser de la protéine tau pour obtenir cet effet thérapeutique. »
Emmerson JT, Hu H, Savani V, Lin P, Rohde M, Sharma P, Self W, Li Y, Nulman J, Bosch M, Liu Z, Remolina Serrano J, Bao X, Yuede CM, Jorfi M, Tanzi RE, Ulrich JD, Holtzman DM. Le blocage périphérique de CXCR3 atténue l’infiltration des lymphocytes T et la neurodégénérescence dans un modèle murin de tauopathie. Neurone. 28 septembre 2026. DOI : 10.1016/j.neuron.2026.08.030
Cette étude a été financée par une bourse postdoctorale BrightFocus, les subventions R01AG082328 et R01AG085374 des National Institutes of Health/National Institute on Aging, la Fondation GHR, l’Initiative Carol et Gene Ludwig en recherche en neuroimmunologie, un don de Ronald Schaich, un don de John Ludwig, un don de Cindy et Evan Goldberg et la Freedom Together Foundation. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles du NIH.
DMH a cofondé et fait partie du conseil consultatif scientifique de C2N Diagnostics. DMH fait partie des conseils consultatifs scientifiques de Denali, Genentech et Switch, et consulte Pfizer, Roche, Novartis, Annexon et Acta. DMH fait partie des conseils consultatifs de Neurone et Cellule.
