Un type jusqu’alors inconnu de dommages à l’ADN dans les mitochondries, les minuscules centrales électriques situées à l’intérieur de nos cellules, pourrait faire la lumière sur la façon dont notre corps perçoit le stress et y répond. Les résultats de l'étude dirigée par UC Riverside sont publiés aujourd'hui dans le Actes de l'Académie nationale des sciences et ont des implications potentielles pour une gamme de maladies associées au dysfonctionnement mitochondrial, notamment le cancer et le diabète.
Les mitochondries possèdent leur propre matériel génétique, appelé ADN mitochondrial (ADNmt), qui est essentiel à la production de l'énergie qui alimente notre corps et à l'envoi de signaux à l'intérieur et à l'extérieur des cellules. Bien que l’on sache depuis longtemps que l’ADNmt est sujet aux dommages, les scientifiques n’en comprenaient pas pleinement les processus biologiques. La nouvelle recherche identifie un coupable : les adduits à l’ADN glutathionylé (GSH-ADN).
Un adduit est une étiquette chimique volumineuse formée lorsqu’un produit chimique, tel qu’un cancérigène, s’attache directement à l’ADN. Si les dommages ne sont pas réparés, ils peuvent entraîner des mutations de l’ADN et augmenter le risque de maladie.
Un problème « collant » pour l’ADN mitochondrial
Les chercheurs ont découvert dans leurs expériences sur des cellules humaines en culture que ces adduits s'accumulent à des niveaux jusqu'à 80 fois plus élevés dans l'ADNmt que dans l'ADN du noyau de la cellule, ce qui suggère que l'ADNmt est particulièrement vulnérable à ce type de dommages.
Linlin Zhao, auteur principal et professeur agrégé de chimie à l'UCR, a expliqué que l'ADNmt ne représente qu'une petite fraction – environ 1 à 5 % – de tout l'ADN d'une cellule. Il est de forme circulaire, ne possède que 37 gènes et est transmis uniquement par la mère. En revanche, l’ADN nucléaire (ADNn) est de forme linéaire et hérité des deux parents.
L’ADNmt est plus sujet aux dommages que l’ADNn. Chaque mitochondrie possède de nombreuses copies d’ADNmt, ce qui offre une certaine protection de sauvegarde. Les systèmes de réparation de l’ADNmt ne sont pas aussi solides ni efficaces que ceux de l’ADN nucléaire. »
Linlin Zhao, auteur principal et professeur agrégé de chimie à l'UCR
Le chercheur principal et premier auteur, Yu Hsuan Chen, doctorant dans le laboratoire de Zhao, a comparé la mitochondrie au moteur et au centre de signalisation de la cellule.
« Lorsque le manuel du moteur – l'ADNmt – est endommagé, ce n'est pas toujours à cause d'une faute d'orthographe ou d'une mutation », a déclaré Chen. « Parfois, cela ressemble davantage à une note autocollante qui reste collée aux pages, ce qui rend la lecture et l'utilisation difficiles. C'est ce que font ces adduits GSH-ADN. »
Des dommages à l'ADN à la maladie
Les chercheurs ont lié l’accumulation de lésions collantes à des changements significatifs dans la fonction mitochondriale. Ils ont observé une diminution des protéines nécessaires à la production d’énergie et une augmentation simultanée des protéines qui contribuent à la réponse au stress et à la réparation des mitochondries, suggérant que la cellule lutte contre les dommages.
Les chercheurs ont également utilisé des simulations informatiques avancées pour modéliser l’effet des adduits.
« Nous avons constaté que les étiquettes collantes peuvent effectivement rendre l'ADNmt moins flexible et plus rigide », a déclaré Chen. « Cela pourrait être une façon pour la cellule de » marquer « l'ADN endommagé en vue de son élimination, empêchant ainsi sa copie et sa transmission. »
Les découvertes de l’équipe sont prometteuses pour la compréhension des maladies. Selon Zhao, la découverte des adduits GSH-ADN ouvre une nouvelle frontière pour la recherche sur la manière dont l’ADNmt endommagé peut agir comme un signal de stress.
« Les problèmes de mitochondries et d'inflammation liés à l'ADNmt endommagé ont été liés à des maladies telles que la neurodégénérescence et le diabète », a-t-il déclaré. « Lorsque l'ADNmt est endommagé, il peut s'échapper des mitochondries et déclencher des réponses immunitaires et inflammatoires. Le nouveau type de modification de l'ADNmt que nous avons découvert pourrait ouvrir de nouvelles directions de recherche pour comprendre comment il influence l'activité immunitaire et l'inflammation. »
Zhao et Chen ont été rejoints dans l'étude par des chercheurs de l'UCR et du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas.
La recherche a été financée par des subventions des National Institutes of Health et de l'UCR.
