Une nouvelle étude menée par des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l’Université du Texas, publiée aujourd’hui dans Médecine naturellefournit une compréhension plus approfondie de la grande diversité des états des lymphocytes T ainsi que de leurs relations et rôles au sein du microenvironnement tumoral complexe, apportant une nouvelle perspective à la compréhension de l’efficacité de l’immunothérapie dans le cancer.
Ce nouvel atlas des lymphocytes T unicellulaires pancancer intègre 27 ensembles de données de séquençage d’ARN unicellulaire, dont neuf ensembles de données uniques du MD Anderson, couvrant 16 types de cancer. Il s’agit de l’image la plus détaillée à ce jour de l’hétérogénéité des cellules T présentes dans le microenvironnement tumoral et montre comment leurs états phénotypiques, ainsi que les proportions relatives de chaque état, jouent un rôle crucial dans la détermination de l’efficacité de l’immunothérapie et la probabilité de effets indésirables potentiels.
Ce type d’ensemble de données volumineux et d’analyse pan-cancer complète offre la possibilité de voir des choses qui ne sont pas visibles lors de l’étude d’un seul type de cancer ou même d’une poignée de types de cancer. Nous espérons que ces cartes à haute résolution, y compris les états des cellules T soigneusement caractérisés, sont des ressources précieuses pour faciliter les futures études sur les cellules T et la découverte de biomarqueurs. »
Linghua Wang, M.D., Ph.D. auteur correspondant, professeur agrégé de médecine génomique
Une découverte notable de cette étude est l’état de réponse au stress des lymphocytes T précédemment non décrit, ou TSTR. Dans des études antérieures sur une seule cellule, ces lymphocytes T étaient souvent négligés ou considérés comme des artefacts liés à la dissociation des tissus. Cependant, grâce aux nombreuses données disponibles, les chercheurs ont pu identifier ces cellules comme un groupe clairement unique, distinct des autres sous-ensembles de cellules T CD4+ ou CD8+, et valider leur existence. sur place en utilisant plusieurs méthodes de profilage spatial.
JSTR les cellules peuvent être considérées comme des cellules T « stressées » et, tout comme une personne stressée peut être moins efficace dans son travail, elles semblent être moins efficaces pour combattre le cancer. Alors que les deux TSTR les cellules et les cellules T épuisées peuvent être dysfonctionnelles, TSTR les cellules semblent suivre une voie de différenciation unique, distincte de la trajectoire des cellules T épuisées.
JSTR Les cellules sont caractérisées par une expression génique de choc thermique élevée et, surtout, sont observées à des fractions significativement plus élevées dans les lymphocytes T CD4 + et CD8 + après un traitement par blocage du point de contrôle immunitaire, en particulier chez les non-répondeurs. Cela suggère TSTR les cellules peuvent jouer un rôle dans la résistance à l’immunothérapie. Ce nouvel état des lymphocytes T ajoute une couche supplémentaire à notre compréhension de la biologie complexe du cancer et fournit une cible potentielle pour de futures thérapies.
« Le fait que ces TSTR les cellules se trouvent dans de nombreux types de tumeurs différents ouvre un tout nouveau monde de possibilités qui pourraient avoir un potentiel de traduction élevé », a déclaré Wang. « Étudier les causes mécanistes de la réponse au stress dans les cellules T, comprendre comment ces cellules T stressées sont induites dans le microenvironnement tumoral, et apprendre à arrêter ou inverser ce TSTR pourrait catalyser le développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces susceptibles d’apporter les avantages de l’immunothérapie à davantage de patients atteints de cancer. »
Ce travail souligne également la valeur des grands ensembles de données intégratives en oncologie. Cet atlas des cellules T pan-cancer illustre la puissance des mégadonnées pour démêler le paysage complexe des cellules T dans les tumeurs. Les chercheurs ont décrit un total de 32 états de lymphocytes T dans cette étude et ont en outre identifié sept sous-populations au sein du sous-ensemble régulateur CD4+, cinq au sein de la population de lymphocytes T auxiliaires folliculaires CD4+ et huit états parmi les lymphocytes T proliférants.
Ces résultats mettent tous en évidence l’hétérogénéité étendue des états des lymphocytes T au sein du microenvironnement tumoral et la nécessité de mieux comprendre comment ces états contribuent à la progression de la maladie et à la réponse immunothérapeutique.
« Il reste encore beaucoup de questions auxquelles il faut répondre », a déclaré Wang. « L’une des limites de cette étude est que nous ne disposons pas des données correspondantes sur les récepteurs des lymphocytes T pour la plupart des ensembles de données analysés. Nous ne savons pas exactement ce qui déclenche le TSTR état, et nous ne savons pas de quel(s) sous-ensemble(s) de lymphocytes T ils proviennent. Il est également difficile de savoir si ces TSTR les cellules sont spécifiques aux cellules tumorales et comment elles communiquent avec et influencent d’autres cellules dans le microenvironnement tumoral.
L’équipe de recherche a partagé son atlas des cellules T avec l’ensemble de la communauté des chercheurs via le portail de recherche sur les cellules uniques, un portail Web interactif et convivial. Ce portail, développé par l’équipe, permet aux utilisateurs internes et externes de visualiser et d’interroger l’atlas sans avoir besoin de compétences en bioinformatique.
L’équipe a également développé un outil nommé TCellMap, qui permet aux chercheurs d’annoter automatiquement les cellules T à partir de leurs ensembles de données en s’alignant sur les cartes de cellules T haute résolution générées par cette étude. Wang a exprimé son espoir que ces ressources s’avéreront précieuses pour les scientifiques visant à effectuer une analyse approfondie des cellules T, conduisant à de nouvelles découvertes et, en fin de compte, à l’amélioration des stratégies de thérapie par cellules T.
