Le rédacteur en chef de Thérapie génique humaine, la première revue consacrée au domaine de la thérapie génique, et l'un des plus grands experts mondiaux en thérapie génique ont co-écrit un nouvel éditorial, Moving Forward After Two Deaths in a Gene Therapy Trial of Myotubular Myopathy, en réponse aux nouvelles de deux décès dans un essai clinique de thérapie génique actuellement interrompu.
L'éditorial, publié dans Thérapie génique humaine, est co-écrit par James M. Wilson, MD, Ph.D., directeur du programme de thérapie génique à l'Université de Pennsylvanie et ancien rédacteur en chef Thérapie génique humaine Développement clinique et rédacteur en chef Terry Flotte, MD, qui est également le doyen de la faculté de médecine de l'Université du Massachusetts.
L'éditorial fait suite au récent rapport de décès de deux enfants recevant des doses élevées d'un vecteur de thérapie génique (AAV8) dans un essai de phase I pour la myopathie myotubulaire liée à l'X (MTM).
La nouvelle « est un rappel tragique de la difficulté de prédire les résultats des premières études sur l'homme », ont écrit les auteurs.
Le sponsor de cette étude clinique est Audentes Therapeutics, qui a été acquis par le japonais Astellas Pharma en 2019. Wilson et Flotte disent que les études précliniques avaient été très prometteuses.
Mais dans l'essai en cours, trois patients ont reçu une dose trois fois plus élevée que les autres participants; ils ont tous connu une hépatotoxicité sévère, qui s'est avérée fatale chez deux de ces sujets.
Wilson et Flotte notent que certains signes de toxicité ont été signalés dans d'autres essais AAV au cours des deux dernières années, y compris des essais pour l'atrophie musculaire spinale et la dystrophie musculaire de Duchenne, qui sont menés par des sociétés telles que Solid Bio, Sarepta et Pfizer. Heureusement, tous les sujets affectés dans ces essais ont récupéré.
Début 2018, Wilson a publié un article historique dans Thérapie génique humaine décrivant une toxicité sévère chez des primates non humains perfusés avec de fortes doses d'AAV.
Bien que les données soient actuellement limitées, Wilson et Flotte suggèrent que les décès de l'essai MTM « ressemblent plus à ceux des études (sur des primates non humains) qu'à ceux des essais (Duchenne) ».
Une possibilité que les auteurs discutent est le rôle des anticorps anti-AAV qui préexistent ou s'accumulent après la perfusion du vecteur.
Avec beaucoup plus de travail nécessaire pour comprendre les toxicités des vecteurs de thérapie génique à médiation immunitaire, Wilson et Flotte concluent que «le développement clinique précoce des vecteurs de thérapie génique peut nécessiter un processus itératif, surtout si des toxicités inattendues sont observées».
Des études supplémentaires dans des modèles précliniques devraient aider à évaluer les variables associées à la réponse immunitaire.
Le procès MTM est en suspens pendant que les autorités enquêtent davantage; le sort de la thérapie candidate n'est pas clair.
« Si ce produit peut être relancé n'est pas clair, le fait demeure que les patients atteints de MTM et de nombreuses autres maladies génétiques rares n'ont aucun traitement », déclarent les auteurs.
« Il est impératif que la communauté scientifique travaille en toute transparence et coopération pour tirer des leçons de ces tragédies afin de garantir que nous pouvons fournir des traitements sûrs et efficaces aux personnes vivant avec des maladies génétiques rares telles que le MTM. »
La source:
Mary Ann Liebert, Inc./Genetic Engineering News
Référence de la revue:
Wilson, J M & Flotte T R (2020) Aller de l'avant après deux décès dans un essai de thérapie génique sur la myopathie myotubulaire. Thérapie génique humaine. doi.org/10.1089/hum.2020.182.
