Dans Neuroscience de la natureLes chercheurs de l'école de médecine de l'UConn ont révélé un nouvel indice scientifique qui pourrait débloquer la voie cellulaire clé conduisant à des maladies neurodégénératives dévastatrices comme la maladie d'Alzheimer, et les dommages progressifs aux lobes frontaux et temporels du cerveau dans la dégénération frontotemporale (FTD) et la maladie latérale amyotrophique (ALS).
L'étude, «La déplétion endothéliale TDP-43 perturbe les voies de barrière hémato-encéphalique de base en neurodégénérescence», a été publiée le 14 mars 2025. L'auteur principal, Omar Moustafa Fathy, un MD / Ph.D. Le candidat du Center for Vascular Biology de l'UConn School of Medicine a mené la recherche en laboratoire de l'auteur principal, le Dr Patrick A. Murphy, professeur agrégé et directeur par intérim du Center for Vascular Biology. L'étude a été réalisée en collaboration avec le Dr Riqiang Yan, un expert de premier plan dans la recherche sur la maladie et la neurodégénérescence d'Alzheimer.
Ce travail fournit une exploration nouvelle et significative de la façon dont le dysfonctionnement vasculaire contribue aux maladies neurodégénératives, illustrant la puissante collaboration entre le Centre de biologie vasculaire et le Département des neurosciences. Alors que les preuves cliniques ont longtemps suggéré que le dysfonctionnement de la barrière hémato-encéphalique (BBB) joue un rôle dans la neurodégénérescence, la contribution spécifique des cellules endothéliales est restée claire. Le BBB sert de barrière de protection critique, protégeant le cerveau des facteurs circulants qui pourraient provoquer une inflammation et un dysfonctionnement. Bien que plusieurs types de cellules contribuent à sa fonction, les cellules endothéliales – la doublure intérieure des vaisseaux sanguins – sont son principale composante.
On dit souvent sur le terrain que «nous ne sommes aussi vieux que nos artères». À travers les maladies, nous apprenons l'importance de l'endothélium. Je ne doutais pas que la même chose serait vraie dans la neurodégénérescence, mais voir ce que faisaient ces cellules était une première étape critique. «
Dr Patrick A. Murphy, professeur agrégé et directeur par intérim du Centre de biologie vasculaire
Omar, Murphy et leur équipe ont relevé un défi clé: les cellules endothéliales sont rares et difficiles à isoler des tissus, ce qui rend encore plus difficile d'analyser les voies moléculaires impliquées dans la neurodégénérescence.
Pour surmonter cela, ils ont développé une approche innovante pour enrichir ces cellules à partir de tissus congelés stockés dans une grande biobanque parrainée par les NIH. Ils ont ensuite appliqué INCITE-SEQ, une méthode de pointe qui permet une mesure directe des réponses de signalisation au niveau des protéines dans les cellules uniceliques, marquant sa première utilisation dans les tissus humains.
Cette percée a conduit à une découverte frappante: les cellules endothéliales de trois maladies neurodégénératives différentes-maladie d'Alzheimer (AD), la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et la démence frontotemporale (FTD) similitudes fondamentales partagées qui les séparent de l'endothélium (FTD). Une conclusion clé a été l'épuisement du TDP-43, une protéine de liaison à l'ARN génétiquement liée à l'ALS-FTD et couramment perturbée en AD. Jusqu'à présent, la recherche s'est concentrée principalement sur les neurones, mais cette étude met en évidence un dysfonctionnement auparavant non reconnu dans les cellules endothéliales.
« Il est facile de considérer les vaisseaux sanguins comme des pipelines passifs, mais nos résultats remettent en question ce point de vue », explique Omar. « Dans plusieurs maladies neurodégénératives, nous voyons des changements vasculaires étonnamment similaires, ce qui suggère que le système vasculaire n'est pas seulement des dommages collatéraux – la progression active de la maladie est active. La reconnaissance de ces points communs ouvre la porte à de nouvelles possibilités thérapeutiques qui ciblent le système vasculaire lui-même. »
L'équipe de recherche estime que ce sous-ensemble nouvellement identifié de cellules endothéliales pourrait fournir une feuille de route pour cibler cette désinctionnement endothélial pour éviter la maladie, ainsi que pour développer de nouveaux biomarqueurs à partir du sang des patients atteints de maladie.
