Les scientifiques de l'UCLA et de l'Université de Toronto ont développé un outil de calcul avancé, appelé MOPEPGEN, qui aide à identifier les mutations génétiques invisibles dans les protéines, débloquant de nouvelles possibilités dans la recherche sur le cancer et au-delà.
L'outil, décrit dans Biotechnologie de la natureaidera à comprendre comment les changements dans notre ADN affectent les protéines et contribuent finalement au cancer, aux maladies neurodégénératives et à d'autres conditions. Il fournit une nouvelle façon de créer des tests de diagnostic et de trouver des objectifs de traitement auparavant invisibles aux chercheurs.
La protéogénome combine l'étude de la génomique et de la protéomique pour fournir un profil moléculaire complet des maladies. Cependant, un défi majeur a été l'incapacité de détecter avec précision les peptides variants, limitant la capacité d'identifier les mutations génétiques au niveau des protéines. Les outils protéomiques existants ne parviennent souvent pas à saisir la pleine diversité des variations des protéines.
Pour surmonter ce défi, les chercheurs ont développé Mopepgen, ce qui permet une identification plus précise des variations des protéines.
Nous avons développé Mopepgen pour aider les chercheurs à déterminer quelles variantes génétiques sont vraiment exprimées au niveau des protéines, résolvant un défi de longue date dans la communauté protéogène. Notre outil améliore considérablement la détection de variations de protéines cachées en utilisant une approche basée sur un graphique pour traiter efficacement tous les types de changements génétiques. Cela offre une vision plus complète de la diversité des protéines et donne aux chercheurs une image beaucoup plus précise de la façon dont les mutations influencent la maladie. «
CHENGHAO ZHU, PhD, boursier postdoctoral au Département de génétique humaine de l'UCLA et co-prime auteur de l'étude
Ce niveau de précision est essentiel car les protéines jouent un rôle fondamental dans presque toutes les fonctions biologiques, et les altérations de leurs structures peuvent signaler la progression de la maladie, en particulier dans le cancer. Pourtant, l'analyse des protéines pour détecter ces changements reste un immense défi de calcul.
Contrairement aux méthodes existantes, qui détectent principalement des changements génétiques simples tels que les substitutions uniques d'acides aminés, MOPEPGEN est conçu pour identifier un large éventail de variations de protéines causées par un épissage alternatif, des ARN circulaires, des fusions géniques, l'édition de l'ARN et d'autres modifications génétiques complexes. L'outil modélise systématiquement la façon dont les gènes sont exprimés et traduits en protéines, élargissant considérablement la capacité de détecter les mutations associées à la maladie.
« Jusqu'à présent, il n'y a pas eu de moyen pratique de gérer l'énorme complexité de la variation génétique et transcriptomique », a déclaré Zhu. « L'algorithme fonctionne rapidement, même lors de l'analyse des quantités massives de données, et est conçue pour fonctionner dans plusieurs technologies et espèces. »
Pour démontrer son efficacité, l'équipe a utilisé MOPEPGEN pour analyser les données protéogène de cinq tumeurs de la prostate, huit tumeurs rénales et 376 lignées cellulaires. Ils ont constaté que Mopepgen a identifié avec succès les variations de protéines précédemment indétectables liées aux mutations génétiques, aux fusions géniques et à d'autres changements moléculaires. Il s'est également révélé plus sensible et complet que les méthodes précédentes, détectant quatre fois plus de variantes de protéines uniques que les approches plus anciennes.
Les chercheurs ont noté que l'une des applications les plus excitantes de Mopepgen est en immunothérapie, car elle peut identifier des peptides variants spécifiques au cancer qui peuvent servir de candidats en néoantigène, ce qui est essentiel pour développer des vaccins et des thérapies cellulaires sur le cancer personnalisés.
« En facilitant l'analyse des variations complexes des protéines, Mopepgen a le potentiel de faire avancer la recherche sur le cancer, les maladies neurodégénératives et d'autres domaines où la compréhension de la diversité des protéines est critique », a déclaré Paul Boutros, PhD, professeur d'urologie et de génétique humaine à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA, directeur de la data en sciences du cancer. « Il comble l'écart entre les données génétiques et l'expression des protéines réelles, débloquant de nouvelles possibilités en médecine de précision et au-delà. »
L'outil est disponible gratuitement pour les chercheurs et peut s'intégrer aux flux de travail de protéomique existants, ce qui le rend accessible aux laboratoires dans le monde.
L'autre premier auteur de l'étude est Lydia Liu, PhD, et l'autre auteur principal est Thomas Kislinger, PhD, tous deux de l'Université de Toronto. Une liste complète des auteurs est disponible dans l'étude.
Boutros est également le vice-doyen par intérim de la recherche à la David Geffen School of Medicine de l'UCLA, directeur associé de l'informatique du cancer à l'Institut UCLA pour la santé de précision et est membre de l'Eli et de l'Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research.
