Les troubles génétiques sont dus à des altérations du matériel génétique primaire, l'acide désoxyribonucléique (ADN), d'un organisme. L'amylose à transthyrétine (ATTR) est un trouble progressif impliquant des dépôts amyloïdes de protéines transthyrétine (TTR) mal repliées. Les dépôts, affectant principalement le cœur et les nerfs, peuvent entraîner des symptômes tels qu'une insuffisance cardiaque et une neuropathie. Si l'une de ses deux formes majeures est liée à l'âge, l'autre est héréditaire, résultant de mutations déstabilisatrices de l'organisme. TTR gène. L’efficacité thérapeutique de la suppression de la production de TTR a été clairement démontrée. Bien que les médicaments basés sur l’interférence de l’acide ribonucléique (ARN) puissent réduire la production de TTR, ils nécessitent une administration à long terme et ne constituent pas un traitement curatif.
Ces derniers temps, plusieurs stratégies d’édition génétique sont utilisées pour modifier précisément l’ADN, corriger les mutations ou supprimer les séquences génétiques nuisibles. Ces approches offrent une précision accrue et peuvent guérir complètement les troubles génétiques. Les répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées (CRISPR) font référence aux petits fragments d'ADN viral stockés par les bactéries dans le cadre de leur mécanisme de défense. CRISPR-Cas9 est un outil révolutionnaire d’édition de gènes, adapté de ce système immunitaire bactérien, qui a été largement exploré ces derniers temps pour ses applications cliniques.
Bien que le CRISPR-Cas9 montre des résultats prometteurs dans le développement de thérapies révolutionnaires, il présente certaines limites, notamment des coupures involontaires de l'ADN. Récemment, un groupe de scientifiques japonais, dirigé par le professeur Tomoji Mashimo et le Dr Saeko Ishida de l'Institut des sciences médicales de l'Université de Tokyo, au Japon, a évalué l'efficacité du système CRISPR-Cas3 pour parvenir en toute sécurité à une réduction permanente de la production de TTR grâce à l'édition du génome du TTR gène. « L’édition du génome possède le potentiel unique de corriger les anomalies génétiques héréditaires associées aux maladies. Nous voulions voir si le système CRISPR-Cas3 peut être développé comme un outil efficace outil d'édition thérapeutique du génome, » mentionne le professeur Mashimo, en parlant de sa motivation derrière l'étude. L'article a été publié dans le Biotechnologie naturelle journal le 5 janvier 2026.
Le système CRISPR-Cas3 présente des différences structurelles et fonctionnelles fondamentales par rapport au système CRISPR-Cas9. Dans CRISPR-Cas9, un petit fragment d’ARN, un autre matériel génétique, est utilisé comme guide. Cet ARN guide (ARNg) se lie à la séquence d’ADN cible, et la protéine Cas9 liée à l’ARNg agit comme un ciseau moléculaire et coupe l’ADN. Cependant, un complexe en cascade multiprotéique est impliqué dans le système CRISPR-Cas3, qui agit comme un guide pour l'enzyme hélicase-nucléase Cas3 associée, qui détruit de grandes régions d'ADN de manière unidirectionnelle. Cette stratégie de dégradation à longue portée est différente de la technologie précise de rupture double brin observée dans le système CRISPR-Cas9.
Comme TTR est principalement exprimé dans le foie, l'étude visait à comprendre l'efficacité de CRISPR-Cas3 dans le contrôle de la fonction hépatique. TTR expression. Un modèle murin d’ATTR et un système d’administration basé sur des nanoparticules lipidiques (LNP) ont été utilisés pour l’étude. Les résultats ont montré que le système CRISPR-Cas3 peut induire des suppressions fiables et étendues des TTR gène. « Grâce à l'optimisation de l'ARN CRISPR, nous avons obtenu environ 59 % d'édition au locus TTR dans nos expériences in vitro. Dans le modèle de souris, un seul traitement à base de LNP nous a aidé à atteindre plus de 48 % d'édition hépatique et à réduire les taux sériques de TTR de 80 % », souligne le professeur Mashimo. Ce système n'a pas induit d'indels sur les sites non ciblés, ce qui est considéré comme une limitation majeure du système CRISPR-Cas9.
Les résultats de cette étude peuvent influencer les perspectives sociétales sur les thérapies génétiques en mettant en évidence une alternative plus sûre à CRISPR-Cas9, car elle évite le risque de générer des protéines mutantes involontaires et potentiellement nocives. Avec une optimisation et une évaluation plus approfondies de la sécurité, ce CRISPR-Cas3 peut être établi comme une nouvelle plate-forme plus sûre pour les thérapies basées sur l'édition du génome, offrant aux patients des traitements durables, éventuellement ponctuels, qui s'attaquent directement aux causes génétiques profondes de leur maladie. Cela peut à terme améliorer à la fois l’espérance de vie et la qualité de vie de nombreuses personnes.
« Dans les années à venir, cette technologie pourrait conduire à des applications cliniques non seulement pour l'ATTR, mais également pour d'autres maladies héréditaires actuellement incurables », explique le professeur Mashimo comme l'avenir de cette technologie.
