Un programme d’intelligence artificielle (IA) pourrait permettre la première production simple de protéines personnalisables appelées doigts de zinc pour traiter des maladies en activant et désactivant des gènes.
Les chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine et de l’Université de Toronto qui ont conçu l’outil affirment qu’il promet d’accélérer le développement de thérapies géniques à grande échelle.
Les maladies telles que la fibrose kystique, la maladie de Tay-Sachs et la drépanocytose sont causées par des erreurs dans l’ordre des lettres d’ADN qui codent les instructions de fonctionnement de chaque cellule humaine. Les scientifiques peuvent dans certains cas corriger ces erreurs avec des méthodes d’édition génétique qui réorganisent ces lettres.
D’autres conditions ne sont pas causées par une erreur dans le code lui-même, mais par des problèmes dans la façon dont la machinerie cellulaire lit l’ADN, un processus appelé épigénétique. Un gène, qui fournit la recette d’une protéine particulière, s’associe souvent à des molécules appelées facteurs de transcription qui indiquent à la cellule la quantité de cette protéine à produire. Lorsque ce processus tourne mal, des gènes sur- ou sous-actifs contribuent au diabète, au cancer et aux troubles neurologiques. En conséquence, les chercheurs ont exploré des moyens de restaurer une activité épigénétique normale.
L’une de ces techniques est l’édition au doigt de zinc, qui peut à la fois modifier et contrôler les gènes. Parmi les structures protéiques les plus abondantes dans le corps humain, les doigts de zinc peuvent guider la réparation de l’ADN en saisissant des enzymes en forme de ciseaux et en les dirigeant pour couper les segments défectueux du code.
De même, les doigts de zinc peuvent également s’accrocher à des facteurs de transcription et les attirer vers un segment de gène nécessitant une régulation. En personnalisant ces instructions, les ingénieurs généticiens peuvent adapter l’activité de n’importe quel gène. Un inconvénient, cependant, est que les doigts de zinc artificiels sont difficiles à concevoir pour une tâche spécifique. Étant donné que ces protéines se fixent à l’ADN dans des groupes complexes, les chercheurs devraient être en mesure de déterminer, parmi d’innombrables combinaisons possibles, comment chaque doigt de zinc interagit avec son voisin pour chaque changement génétique souhaité.
La nouvelle technologie des auteurs de l’étude, appelée ZFDesign, surmonte cet obstacle en utilisant l’IA pour modéliser et concevoir ces interactions. Le modèle est basé sur des données générées par le criblage de près de 50 milliards d’interactions possibles doigt de zinc-ADN dans les laboratoires des chercheurs. Un rapport sur l’outil publié en ligne le 26 janvier dans la revue Biotechnologie naturelle.
Notre programme peut identifier le bon groupement de doigts de zinc pour toute modification, ce qui rend ce type d’édition de gènes plus rapide que jamais. »
David Ichikawa, PhD, auteur principal de l’étude, ancien étudiant diplômé à NYU Langone Health
Le Dr Ichikawa note que l’édition des doigts de zinc offre une alternative potentiellement plus sûre à CRISPR, une technologie clé d’édition de gènes avec des applications allant de la recherche de nouvelles façons de tuer les cellules cancéreuses à la conception de cultures plus nourrissantes. Contrairement aux doigts de zinc entièrement d’origine humaine, CRISPR, qui signifie courte répétition palindromique regroupée régulièrement espacée, s’appuie sur des protéines bactériennes pour interagir avec le code génétique. Ces protéines « étrangères » pourraient déclencher les systèmes de défense immunitaire des patients, qui peuvent les attaquer comme n’importe quelle autre infection et entraîner une inflammation dangereuse.
Les auteurs de l’étude ajoutent qu’en plus de présenter un risque immunitaire plus faible, la petite taille des outils à doigts de zinc peut également fournir des techniques de thérapie génique plus flexibles par rapport à CRISPR en permettant davantage de moyens de délivrer les outils aux bonnes cellules chez les patients.
« En accélérant la conception des doigts de zinc couplée à leur plus petite taille, notre système ouvre la voie à l’utilisation de ces protéines pour contrôler plusieurs gènes en même temps », déclare l’auteur principal de l’étude, Marcus Noyes, PhD. « À l’avenir, cette approche pourrait aider à corriger les maladies qui ont de multiples causes génétiques, telles que les maladies cardiaques, l’obésité et de nombreux cas d’autisme. »
Pour tester le code de conception de l’IA de l’ordinateur, le Dr Noyes et son équipe ont utilisé un doigt de zinc personnalisé pour perturber la séquence codante d’un gène dans les cellules humaines. De plus, ils ont construit plusieurs doigts de zinc qui ont reprogrammé avec succès des facteurs de transcription pour se lier à proximité d’une séquence de gène cible et augmenter ou diminuer son expression, démontrant que leur technologie peut être utilisée pour des changements épigénétiques.
Le Dr Noyes, professeur adjoint au Département de biochimie et de pharmacologie moléculaire de NYU Langone, prévient que, bien que prometteurs, les doigts de zinc peuvent être difficiles à contrôler. Puisqu’elles ne sont pas toujours spécifiques à un seul gène, certaines combinaisons peuvent affecter les séquences d’ADN au-delà d’une cible particulière, entraînant des modifications involontaires du code génétique.
En conséquence, le Dr Noyes explique que l’équipe prévoit ensuite d’affiner son programme d’IA afin de pouvoir créer des groupements de doigts de zinc plus précis qui ne déclenchent que la modification souhaitée. Le Dr Noyes est également membre de l’Institut de génétique des systèmes de NYU Langone.
Le financement de l’étude a été assuré par les subventions R01GM118851 et R01GM133936 des National Institutes of Health. Un financement supplémentaire a été fourni par la subvention PJT-159750 du Projet des Instituts de recherche en santé du Canada, l’Allocation des ressources de Calcul Canada, la Bourse d’études supérieures du Canada Frederick Banting et Charles Best et la Bourse d’études supérieures de l’Ontario.
Le Dr Noyes est co-fondateur de TBG Therapeutics, une société qui développe des méthodes pour concevoir des doigts de zinc et les appliquer aux traitements de maladies à composantes génétiques. NYU Langone a des brevets en instance (PCT/US21/30267, 63145929) pour ces outils et approches, dont le Dr Noyes et NYU Langone peuvent bénéficier financièrement. Les termes et conditions de ces relations sont gérés conformément aux politiques de NYU Langone.
En plus du Dr Noyes, d’autres chercheurs de la NYU impliqués dans l’étude étaient Manjunatha Kogenaru, PhD; avril Mueller, BS; David Giganti, Ph.D. ; Gregory Goldberg, Ph.D. ; Samantha Adams, Ph.D. ; Jeffrey Spencer, Ph.D. ; Courtney Gianco; Finnegan Clark, BS; et Timothée Lionnet, PhD. D’autres investigateurs de l’étude comprenaient Osama Abdin, BS ; Nader Alerasool, Ph.D. ; Han Wen, MS ; Rozita Razavi, Ph.D., MPH ; Satra Nim, PhD; Hong Zheng, PhD; Mikko Taipale, Ph.D. ; et Philip Kim, PhD, à l’Université de Toronto. L’auteur principal de l’étude, David Ichikawa, PhD, travaille au Pandemic Response Lab à Long Island City, New York.
