Le corps humain dépend d’instructions génétiques précises pour fonctionner, et le cancer apparaît lorsque ces instructions sont brouillées. Lorsque les cellules accumulent des erreurs génétiques au fil du temps, elles peuvent s’affranchir des contrôles normaux de leur croissance et se diviser de manière excessive. Les anomalies chromosomiques – défauts numériques et structurels des chromosomes – constituent une première étape courante dans ce processus, contribuant souvent à ce que les cellules normales deviennent cancéreuses.
Un nouvel outil d'IA développé par des chercheurs du groupe Korbel de l'EMBL Heidelberg propose désormais une méthode puissante pour mieux comprendre comment de telles anomalies chromosomiques surviennent en premier lieu. Ces connaissances pourraient éventuellement aider les scientifiques à comprendre l’origine du cancer.
« Les anomalies chromosomiques sont l'un des principaux moteurs des cancers particulièrement agressifs et sont étroitement liées au décès des patients, aux métastases, aux récidives, à la résistance à la chimiothérapie et à l'apparition rapide de tumeurs », a déclaré Jan Korbel, scientifique principal à l'EMBL et auteur principal du nouvel article, publié dans la revue. Nature. « Nous voulions comprendre ce qui détermine la probabilité que les cellules subissent de telles altérations chromosomiques et quelle est la vitesse à laquelle de telles anomalies surviennent lorsqu'une cellule encore normale se divise. »
L’idée d’anomalies chromosomiques conduisant au cancer n’est pas nouvelle. En fait, il y a plus d'un siècle, le scientifique allemand Theodor Boveri a été le premier à émettre l'hypothèse, sur la base d'études microscopiques, que le contenu chromosomique anormal d'une cellule contribue au développement du cancer.
Cependant, étant donné que seule une petite fraction de cellules présentent des anomalies chromosomiques à un moment donné et que ces cellules meurent souvent (ou sont tuées) par un processus de sélection naturelle, leur détection s'est avérée être un défi majeur. Les scientifiques ont dû repérer manuellement ces cellules au microscope, et seule une poignée de cellules ont pu être isolées à la fois pour une analyse plus approfondie.
Marco Cosenza, chercheur scientifique au sein du groupe Korbel, a trouvé la solution à ce problème après avoir travaillé avec d'autres équipes de l'EMBL confrontées à des défis similaires. Lui et ses collaborateurs ont développé un nouveau système autonome combinant la microscopie automatisée, le séquençage unicellulaire et l'IA, qu'ils ont nommé mapprentissage en machine-unaidé gl'économie et jemage convergence – ou MAGIE.
« Laser tag » pour identifier et marquer avec précision les cellules
Essentiellement, MAGIC fonctionne comme un jeu de laser tag entièrement automatisé. Il repère les « ennemis », ou cellules, dotés d'un type particulier de caractéristique visible. Pour cette étude, les scientifiques se sont concentrés sur une structure cellulaire appelée « micronoyau ». Les micronoyaux sont de minuscules compartiments fermés à l'intérieur des cellules qui contiennent une petite partie de l'ADN des cellules, séparée de la majeure partie du génome. Les cellules dotées de micronoyaux ont tendance à produire de nouvelles anomalies chromosomiques, ce qui les rend plus susceptibles de devenir cancéreuses.
Une fois que les cellules comportant des micronoyaux sont détectées, le système les « marque » à l’aide d’un laser. Pour cela, les scientifiques ont utilisé un colorant photoconvertible – une molécule fluorescente qui subit une transformation chimique si la lumière est projetée sur elle, changeant ainsi la couleur de la lumière qu’elle émet.
« Ce projet combinait plusieurs de mes intérêts en un seul », a déclaré Cosenza. « Cela implique la génomique, l'imagerie microscopique et l'automatisation robotique. Pendant le confinement lié au COVID-19 en 2020, j'ai vraiment pu consacrer du temps à l'apprentissage et à l'application des technologies de vision par ordinateur de l'IA aux données d'images biologiques que nous avions collectées auparavant. Ensuite, nous avons conçu des expériences pour les valider et aller plus loin. »
En pratique, MAGIC fonctionne comme ceci. Tout d’abord, un microscope automatisé capture une série d’images d’un échantillon cellulaire. Ensuite, un algorithme d’apprentissage automatique, formé sur des ensembles de données annotés manuellement de cellules contenant des micronoyaux, analyse les images. Lorsque l’algorithme repère des cellules comportant des micronoyaux, il partage leur emplacement avec le microscope et lui demande d’éclairer spécifiquement ces cellules, les marquant ainsi de manière permanente. Les cellules marquées peuvent ensuite être facilement séparées de ces cellules encore vivantes à l'aide de méthodes telles que la cytométrie en flux, puis soumises à une analyse plus approfondie, par exemple en examinant leur génome cellulaire.
En automatisant le processus de détection des cellules dotées de micronoyaux, auparavant laborieux, long et sujet aux erreurs, MAGIC permet aux scientifiques d'étudier ces cellules à une échelle et à une vitesse jusqu'alors inconnues. En moins d’une journée, les scientifiques peuvent analyser près de 100 000 cellules grâce à cette méthode.
L’équipe a utilisé MAGIC pour analyser les anomalies chromosomiques dans des cellules cultivées dérivées à l’origine de cellules humaines normales. Leurs résultats ont montré qu’un peu plus de 10 % de toutes les divisions cellulaires entraînent des anomalies chromosomiques spontanées et que ce taux double presque lorsqu’un gène particulier – p53, un suppresseur de tumeur bien connu – est muté. Les scientifiques ont également étudié d'autres déclencheurs et contributeurs à la formation d'anomalies chromosomiques, tels que la présence et l'emplacement de cassures d'ADN double brin dans un chromosome.
L'étude a impliqué des collaborations à travers et en dehors de l'EMBL, avec des contributions clés de l'Advanced Light Microscopy Facility (ALMF) et de l'équipe Pepperkok de l'EMBL Heidelberg, du groupe d'Isidro Cortes-Ciriano de l'EMBL-EBI et de l'équipe d'Andreas Kulozik du Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ), qui fait également partie de l'unité de partenariat en médecine moléculaire (MMPU) entre l'EMBL et l'Université de Heidelberg.
MAGIC est une technique très polyvalente et adaptable. Alors que les scientifiques l’ont entraîné pour cette étude à repérer les cellules dotées de micronoyaux, l’algorithme peut, en théorie, être entraîné sur de nombreux types d’ensembles de données différents pour détecter différentes caractéristiques cellulaires.
Tant que vous disposez d'une fonctionnalité qui peut être visuellement discriminée d'une cellule « normale », vous pouvez – grâce à l'IA – entraîner le système à la détecter. Notre système a donc le potentiel de faire progresser les découvertes futures dans de nombreux domaines de la biologie. »
Jan Korbel, scientifique principal à l'EMBL et auteur principal du nouvel article
